創(chuàng)新是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心要素，2024年上海市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)保持增長，其中創(chuàng)新產(chǎn)品持續(xù)發(fā)力，獲批創(chuàng)新藥械數(shù)量全國領(lǐng)先。

這些創(chuàng)新產(chǎn)品不乏“全國首個”、“全球首款”等亮眼的標(biāo)志，尤為可喜的是由成立不久的科創(chuàng)企業(yè)創(chuàng)造的——人無我有人有我優(yōu)自主研發(fā)全球首創(chuàng)，這樣的創(chuàng)新是怎么發(fā)生的？

記者走訪了四家企業(yè)，“窺一斑而知全豹”，從樣本中探尋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)科創(chuàng)企業(yè)的創(chuàng)新密碼。

諾生醫(yī)療：產(chǎn)學(xué)研醫(yī)無縫鏈接下的“全球首創(chuàng)”

2023年9月，諾生醫(yī)療前列腺增生復(fù)合陡脈沖治療設(shè)備——“諾生艾爾易.BPH”獲得國家藥監(jiān)局III類器械證。2024年10月，諾生醫(yī)療用于前列腺癌治療的設(shè)備獲得FDA的“突破性器械認(rèn)定”——表明該產(chǎn)品是全球唯一或全球范圍內(nèi)有重大技術(shù)創(chuàng)新的器械，且具有顯著的臨床價值；目前該設(shè)備也獲得了CE認(rèn)證。

問：諾生醫(yī)療成立于2016年，早在2021年公司的全球首款前列腺癌復(fù)合陡脈沖治療設(shè)備“諾生艾爾易.PCa”便已獲批。本次已是諾生醫(yī)療在脈沖電場消融領(lǐng)域第二款拿證的全球首創(chuàng)設(shè)備。短時期內(nèi)，諾生醫(yī)療為什么能持續(xù)取得突破？

答：諾生醫(yī)療繼前列腺癌之后，在前列腺增生領(lǐng)域的持續(xù)突破，主要得益于兩點：（1）將醫(yī)生的臨床創(chuàng)意和患者的臨床需求始終放在第一位；（2）從第一性原理，始終堅信該技術(shù)對于患者的臨床價值，脈沖電場消融技術(shù)從原理上就能消融腫瘤或增生組織同時保留功能，諾生創(chuàng)始人及核心管理層始終堅信這一點。

問：能講講這個過程嗎？

答：我們最早的醫(yī)工結(jié)合是長海醫(yī)院泌尿外科的教授們。他們真正從患者需求出發(fā)，希望找到一種方法，可以避免傳統(tǒng)的前列腺癌治療手段“前列腺根治術(shù)”的不良后果：有80%的患者會喪失性功能，30%的患者會終生漏尿。當(dāng)他們聽說脈沖電場消融技術(shù)從原理上能夠保護(hù)血管和神經(jīng)，于是，他們找國內(nèi)高壓電領(lǐng)域的高校老師合作，做了一臺原理樣機(jī)，并完成了一些動物試驗驗證了初步的可行性，2015年就有實驗室產(chǎn)品，2016年，諾生創(chuàng)始人投資并全身心投入來開始這個產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，是這樣一步步走過來。我們不是去模仿或者跟隨國外產(chǎn)品，而是真正意義上的中國人自主研發(fā)，自主知識產(chǎn)權(quán)，這個脈絡(luò)非常非常清晰。

問：作為初創(chuàng)型公司，諾生醫(yī)療創(chuàng)新方法論是什么？

答：經(jīng)驗有兩條：在產(chǎn)品選擇上始終圍繞臨床創(chuàng)意和患者受益，過程中始終依賴強有力的執(zhí)行力和對技術(shù)創(chuàng)新的堅持。

思路迪：“全球首創(chuàng)”需要允許失敗的“精打細(xì)算”

2024年1月，全球首款由上海思路迪生物醫(yī)學(xué)科技有限公司研發(fā)推出的外泌體卵巢癌檢測試劑盒“泌思優(yōu)”獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市；產(chǎn)品采用的外泌體診斷方法目前已正式進(jìn)入2024《中國婦科腫瘤臨床實踐指南》，泌思優(yōu)的上市，表明中國在外泌體研究及臨床轉(zhuǎn)化領(lǐng)域已經(jīng)走在世界前列。

問：誕生于上世紀(jì)80年代的外泌體技術(shù)作為生物醫(yī)學(xué)研究的前沿領(lǐng)域，真正能轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品用于臨床診療的不多。請問，您對于做出“全球首款”有怎樣的體會？

答：第一，首先要圍繞患者未被滿足的真正的醫(yī)療需求來做。第二從產(chǎn)品定義的角度來說，你要么是最好，要么是第一，不是所有的創(chuàng)新都是第一的，如果別人做過了，那你要做的比他好。第三，要能夠接受失敗。要衡量創(chuàng)新的失敗成本你能不能承受，以及創(chuàng)新的全鏈條要素你能不能承受。我覺得要把這三個都要考慮在里面，才能談創(chuàng)新，脫離環(huán)境談創(chuàng)新是不行的。

問：所以泌思優(yōu)的八年研發(fā)也經(jīng)歷過失??？

答：我們2016年開始組織對外泌體技術(shù)攻關(guān)時，也不能確定這個技術(shù)能不能做得出來，之所以選擇外泌體這個方向，首先，從機(jī)制上我們認(rèn)為它是很有創(chuàng)新性的。其次，從技術(shù)角度，我們有研究外泌體的人才儲備。第三，它的成本結(jié)構(gòu)是可以優(yōu)化的，當(dāng)時美國有率先發(fā)明的另一個腫瘤早篩的技術(shù)路線很熱門，許多企業(yè)和資本都涌入這個技術(shù)領(lǐng)域，但當(dāng)時這個技術(shù)路線的成本要上千元，預(yù)估到終端患者使用要變成上萬元，事實上到現(xiàn)在，該技術(shù)路線即使成本有所下降，終端收費也需要數(shù)千元。我覺得這個技術(shù)路線不符合中國國情，中國醫(yī)療市場可能更需要一個終端收費在幾百塊錢的腫瘤早篩產(chǎn)品。這就是我們今天走出來跟別人不一樣的路線。

泌思優(yōu)八年的研發(fā)之路，我們能堅持下來，也是因為成本相對來說可控，它能夠讓我們做8到10年。我不能假設(shè)結(jié)果很理想，比如2到3年，3到4年就能做出來。萬一很長時間都做不出來怎么辦呢？

所謂創(chuàng)新的風(fēng)險，其實就是創(chuàng)新失敗成本的考慮。對你而言能承受幾次這樣的失??？我們很幸運做了七個成功了一個，因為最初的設(shè)定做十個成功一個，所以這個成本我們是可以承受的。

創(chuàng)新你看到的是分子，其實要考慮的是失敗的分母有沒有特別大？如果分母特別大就比較麻煩。

問：您提到“脫離環(huán)境談創(chuàng)新是不行的”，可以具體展開嗎？

答：我認(rèn)為創(chuàng)新是一個概率事件，你的環(huán)境好了它自然會冒出來。但是你的環(huán)境差了以后，它就會有問題。取決于我們今天對于創(chuàng)新的環(huán)境保護(hù)，包括四個方面：第一基礎(chǔ)研究的環(huán)境，要有大量的研究人才供應(yīng)，我們現(xiàn)在發(fā)表的論文質(zhì)量可能趕不上美國，但是數(shù)量已經(jīng)僅次于美國，開始慢慢趕上了。第二，市場化的資金環(huán)境，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是需要大量風(fēng)險資本支持的行業(yè)，市場資金環(huán)節(jié)要靠一級風(fēng)險投資和二級市場打通，投資人有回報退出的路徑，才會繼續(xù)在一級投資創(chuàng)新企業(yè)。第三，臨床試驗資源，這塊比原來更好了，更成熟了。

越來越多的中國醫(yī)生有做臨床試驗的豐富經(jīng)驗了，中國的醫(yī)療機(jī)構(gòu)也越來越愿意做臨床研究了。最后是評審準(zhǔn)入的環(huán)節(jié)，包括藥的定價和器械的準(zhǔn)入。審評支持創(chuàng)新，準(zhǔn)入友好高效。如果這四個環(huán)節(jié)都達(dá)到了相對滿分，那還擔(dān)心創(chuàng)新嗎？

科州制藥：做新藥，專注和深耕，做精做專

RAS是人類腫瘤中最常見的突變基因之一，堪稱腫瘤基因之王。RAS抑制劑的研發(fā)極其困難，而MEK（MEK1和MEK2）也成了藥學(xué)界炙手可熱的藥物靶點。

2024年3月，上?？浦菟幬镅邪l(fā)的全球首款針對NRAS突變晚期黑色素瘤適應(yīng)癥的MEK抑制劑妥拉美替尼（科露平^®）獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。

問：您怎么看科露平^®的創(chuàng)新？

答：科露平^®是全球第一個用于治療NRAS突變黑色素瘤的靶向藥物。到現(xiàn)在為止，我們實際做了一個科學(xué)性的東西，也就是在科學(xué)創(chuàng)新上我們做成功了。而作為公司來說，在商業(yè)上我們還處在進(jìn)行時。作為一個企業(yè)，創(chuàng)新是一個企業(yè)的核心，它提高了你產(chǎn)品的競爭的門檻，別人不容易跟你PK，同時還應(yīng)該具有市場價值，能夠創(chuàng)造更多的利潤，這兩個條件都具備的企業(yè)就是好企業(yè)了。所以，現(xiàn)在我也不認(rèn)為企業(yè)是成功了，只是創(chuàng)新上我們有了一個里程碑的節(jié)點而已。我們企業(yè)真正的成功是要等我們的腸癌和肺癌等獲批上市，讓更多患者吃上我們的藥，企業(yè)也獲得了相應(yīng)的商業(yè)回報，這才算成功。

問：科州為什么能做出“全球首款”？

答：我們自己的理解做新藥，做精做專、做透做深，做到頂尖自然就成了。我們公司的特點不是求大求全，什么都做，因為資金等各方面的資源沒那么多，因此小而精而專，這是我們發(fā)展的路徑。

當(dāng)然前提是我們有信心能成功。我一直在這一行，對靶點、對口服小分子藥物、以及整個領(lǐng)域有自己的理解，我們認(rèn)定MEK抑制劑具備治療癌癥的可能性和潛力。

另外，還得益于上海研發(fā)創(chuàng)新環(huán)境已經(jīng)具備，CRO可以外包，研發(fā)需要的臨床前、毒理、藥理、安評等上下游產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)滞陚?，這樣可以讓我專注研發(fā)，同時這里還聚集了相當(dāng)多的生物醫(yī)藥專業(yè)人才，大家坐在一起聊一聊，創(chuàng)意想法可以互相激發(fā)，產(chǎn)生火花。

2009年回國，組建團(tuán)隊，從篩選設(shè)計化合物開始MEK 抑制劑的自主研發(fā)；2014年找到HL-085；2017年推動HL-085進(jìn)入臨床，挑戰(zhàn)NRAS突變新適應(yīng)癥；2023年取得HL-085優(yōu)先審評資格，后續(xù)以零缺陷通過，2024年HL-085治療NRAS突變黑色素瘤獲批。我們就是這樣一步一個腳印走下來。

問：這是科露平^®15年的攻關(guān)歷程。相信這個過程并非一帆風(fēng)順，是什么支撐著您和團(tuán)隊？

答：十幾年，無論泡沫期還是低谷期，我們都是扎扎實實盯著這個做。MEK抑制劑是比較難做的，2009年回國時，MEK在臨床上能不能治療癌癥還是一個未知數(shù)。

現(xiàn)在，MEK抑制劑上市了五個藥，前四個藥無一例外都是MNC（跨國公司）做出來的，我們是第五個。支撐我們的是一個理想，一個信念，做癌癥創(chuàng)新藥是救人命的，是有意義的科學(xué)研究，尤其是你在臨床上看到效果的時候。

有一個病人做了六次手術(shù)，老是復(fù)發(fā)，已經(jīng)沒有任何治療手段了。然后吃我們的藥，逐漸變得很小，到第26天喝水吃飯已經(jīng)完全沒問題了，就是把命給拿回來了。這個時候，我們從內(nèi)心迸發(fā)出了成就感，在這個病的征服史上，我們留下了自己的腳印。

聯(lián)影智能：世界級首創(chuàng)產(chǎn)品源于在醫(yī)療AI行業(yè)的深度積累

2024年9月，上海聯(lián)影智能“顱內(nèi)動脈瘤CT血管造影圖像輔助檢測軟件”獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，該產(chǎn)品能自動完成圖像重建和顱內(nèi)動脈瘤檢測，可大幅提升醫(yī)生的工作效率，實現(xiàn)精細(xì)化、標(biāo)準(zhǔn)化診療。

問：聯(lián)影智能專注醫(yī)療人工智能，有哪些創(chuàng)新性產(chǎn)品？在國際市場上地位如何？

答：目前，聯(lián)影智能已推出十余個AI平臺，100+AI應(yīng)用，在神經(jīng)、心臟、胸部、腫瘤、骨科等多部位都實現(xiàn)了全棧全譜覆蓋，已有11款產(chǎn)品獲得NMPA三類證，13款產(chǎn)品獲得CE認(rèn)證，15款應(yīng)用獲批FDA認(rèn)證，產(chǎn)品落地全國超3000家醫(yī)院，并牽頭國家、省級、地方級項目80余項，申請海內(nèi)外專利900+項。

憑著在醫(yī)療AI行業(yè)的深度積累，聯(lián)影智能研發(fā)出一批人無我有的世界級首創(chuàng)產(chǎn)品。例如，聯(lián)影智能 PET/CT 計算機(jī)輔助診斷軟件是全球首個獲得CE認(rèn)證的 PET/CT AI 軟件;聯(lián)影智能還與四川大學(xué)華西醫(yī)院共同提出適合中國人群的肺結(jié)節(jié)風(fēng)險分級標(biāo)準(zhǔn)C-Lung-RADS，其鑒別高危肺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確度優(yōu)于現(xiàn)行國際分級標(biāo)準(zhǔn)，能夠幫助醫(yī)生更精準(zhǔn)地識別高危肺結(jié)節(jié)，減少漏診情況發(fā)生。

問：聯(lián)影智能成立于2017年，為什么短期內(nèi)如此多世界首創(chuàng)創(chuàng)新產(chǎn)品涌現(xiàn)？

答：得益于聯(lián)影智能一直堅持全棧全譜的創(chuàng)新策略。全棧是指我們的一系列AI應(yīng)用要全面覆蓋臨床的每一個工作流，包括篩查、診斷、治療、隨訪等，全譜是指我們的AI應(yīng)用要覆蓋多個影像模態(tài)，包括X光、CT、MR、PET/CT等。我們通過產(chǎn)學(xué)醫(yī)融合創(chuàng)新的方式，進(jìn)行全棧全譜的醫(yī)學(xué)影像 AI 研究，開發(fā)了通用中間技術(shù)模塊。

這些通用模塊像魔方組件一樣，經(jīng)過不同的排列組合，可以快速高效地研發(fā)新產(chǎn)品。基于這個策略，我們已經(jīng)開發(fā)了超過一百個AI產(chǎn)品，在對不同模態(tài)、部位、臨床場景的數(shù)據(jù)處理分析、先進(jìn)算法的研發(fā)上都有深厚的積累，也讓我們能夠以敏捷的速度將最新的技術(shù)應(yīng)用到我們的產(chǎn)品之中。

此外，在大模型的加持下，可以快速衍生到其他新病種的AI應(yīng)用開發(fā)。像聯(lián)影智能uAI+影智大模型在具備醫(yī)學(xué)影像讀片的通用底層技能后，可適應(yīng)多種醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)的處理，只需要用少量的新樣本對其進(jìn)行微調(diào)或增量學(xué)習(xí)，就能夠快速開發(fā)出全新的產(chǎn)品，這為產(chǎn)品落地提供強大加速度。

問：聯(lián)影智能如何把握創(chuàng)新的方向？

答：我們認(rèn)為把握創(chuàng)新的方向需要堅持產(chǎn)學(xué)研醫(yī)協(xié)同合作，以臨床需求為導(dǎo)向，從研發(fā)源頭上就具備創(chuàng)新基因。

我們與全國眾多頂尖的三甲醫(yī)院展開深度合作，研發(fā)過程中經(jīng)常會“沉浸式”地在醫(yī)院跟醫(yī)生進(jìn)行交流和觀察日常工作，從而找到臨床痛點。比如我們發(fā)現(xiàn)，在臨床診斷中，心臟磁共振影像包含很多序列，參數(shù)比較復(fù)雜，醫(yī)生日常閱片其實是存在難度的。如果醫(yī)生要對這個影像做后處理，往往需要從閱片電腦和后處理工作站之間來回往返，導(dǎo)致整個時間很長，每例病例平均要耗時20分鐘左右。

另外，醫(yī)生現(xiàn)在所使用的后處理軟件均來自于國外，每年要花很多費用去采購，但也無法滿足實際臨床需求。因此，我們與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院開展合作，開發(fā)國內(nèi)首款可對心臟磁共振多序列影像實現(xiàn)全自動分析的一站式智能分析解決方案。

全球首創(chuàng)，有跡可循。   

這四家科創(chuàng)公司首先都是以臨床需求為導(dǎo)向，瞄準(zhǔn)市場空白，把臨床痛點，長期未被解決的堵點做為創(chuàng)新的起點。在一場創(chuàng)新馬拉松中，展開他們各自的獨家兵法，兼具科學(xué)家的敏銳執(zhí)著與創(chuàng)業(yè)家的精打細(xì)算，以極大的靈活性與韌性去攻克一個一個難關(guān)，如此，脫穎而出。

這些“全球首創(chuàng)”創(chuàng)新企業(yè)都不約而同提到了上海這片熱土對于他們實現(xiàn)夢想的重要意義：頂尖的臨床資源和突出的高端科研實力、生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群區(qū)域的配套環(huán)境、三大先導(dǎo)產(chǎn)業(yè)的集聚和協(xié)同效應(yīng)、乃至勇爭先、走在前的城市創(chuàng)新氣質(zhì)，讓他們前行充滿力量。

上海致力于打造產(chǎn)學(xué)研醫(yī)融合全鏈條合作創(chuàng)新生態(tài)更是重要保障，他們渴望創(chuàng)新形成閉環(huán)，反哺更多研發(fā)，企業(yè)做大做強，更多的創(chuàng)新公司冒出來，長上去，蔚然成林，與世界共享上海創(chuàng)新、中國創(chuàng)新。