細(xì)菌在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用最早出現(xiàn)100多年前，由美國醫(yī)生William Coley所開發(fā)的細(xì)菌混合液——科利毒素，在臨床試驗中被陸續(xù)證實在腸道肉瘤等晚期癌癥的治療方面具有良好效果。

不過，由于該種藥物的具體作用機(jī)制并不明確，并且在使用過程中難以確定合適的用量，后來逐漸被化療和放療所替代。直到分子生物學(xué)實現(xiàn)飛速發(fā)展后，從基因?qū)用娼庾x和編輯細(xì)菌成為可能，溶瘤細(xì)菌作為腫瘤免疫療法重新回到大眾視野。

溶瘤細(xì)菌的全球研發(fā)競賽已開啟

1990年，卡介苗（BCG）結(jié)核菌膀胱灌注療法在獲FDA批準(zhǔn)用于治療膀胱癌，成為目前為止唯一獲批的溶瘤細(xì)菌療法。此后，包括輝瑞在內(nèi)，多家全球制藥巨頭都圍繞BCG結(jié)合菌展開了溶瘤細(xì)菌的相關(guān)研究。

與此同時，以沙門氏菌、李斯特菌等為底盤細(xì)菌的新一代溶瘤細(xì)菌的研發(fā)工作也在陸續(xù)展開。目前全球范圍內(nèi)仍然在研的溶瘤細(xì)菌項目有十多項。

繕維特生物創(chuàng)始人于斌向第一財經(jīng)表示，由于細(xì)菌結(jié)構(gòu)復(fù)雜，目前溶瘤細(xì)菌領(lǐng)域的研究仍處于相對早期，各個研究團(tuán)隊對于溶瘤細(xì)菌作用機(jī)制有著獨特的理解，基于不同菌種的多個技術(shù)流派整體仍處于百花齊放的階段。

國內(nèi)市場上，瀛晟生物、華津醫(yī)藥以及繕維特生物等公司在該領(lǐng)域也有多條管線布局。

其中，繕維特生物通過對沙門氏菌進(jìn)行基因編輯，建立了基于氧氣濃度調(diào)控的靶向腫瘤細(xì)菌（YB1-v3.0）底盤庫，在全球范圍內(nèi)首創(chuàng)了細(xì)菌乏氧激活療法，并以此為藥物遞送平臺進(jìn)行實體瘤領(lǐng)域新藥開發(fā)。

“繕維特生物選擇沙門氏菌作為載體，主要是因為這種細(xì)菌更‘聰明’，通過在乏氧機(jī)制下能夠更精準(zhǔn)地靶向腫瘤細(xì)胞。同時，作為一種病原菌，沙門氏菌有著較強(qiáng)的入侵能力，能夠很好進(jìn)入腫瘤內(nèi)部區(qū)域并進(jìn)行根本性摧毀。”于斌表示。

據(jù)了解，將沙門氏菌用于腫瘤治療的研究最早源于耶魯大學(xué)，1999年，該研究獲批在美國進(jìn)行臨床試驗，驗證了沙門氏菌作為溶瘤細(xì)菌能夠進(jìn)行靜脈注射，并殺死體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，顛覆了對這一菌種的傳統(tǒng)認(rèn)知。

另一方面，該項研究依然存在較大弊端，即細(xì)菌在靶向腫瘤的同時，在正常器官中也有較多的留存，從而造成了一定的安全性隱患。“我們在這一試驗基礎(chǔ)上進(jìn)行了進(jìn)一步的調(diào)整，通過基因編輯讓沙門氏菌在乏氧環(huán)境下可以更好地被激活進(jìn)行復(fù)制，形成區(qū)域聚集，而在富氧環(huán)境中自動死亡以減少在正常器官的分布，從而實現(xiàn)了更好的腫瘤靶向性和安全性。” 于斌介紹道。

技術(shù)與成本優(yōu)勢下探尋商業(yè)化道路

盡管行業(yè)發(fā)展仍處于相對早期，但腫瘤靶向細(xì)菌療法已經(jīng)展現(xiàn)出了巨大的潛力。經(jīng)過基因編輯后的溶瘤細(xì)菌不僅可以精準(zhǔn)聚焦于腫瘤內(nèi)部，并且能夠很好抵抗體內(nèi)的免疫抑制作用，實現(xiàn)在實體瘤內(nèi)部的自我增殖，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞。

于斌認(rèn)為，目前YB1等溶瘤細(xì)菌在腫瘤治療方面所展現(xiàn)的療效遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)的化療和放療手段，即使與ADC、細(xì)胞療法等熱門療法相比，依然在療效、安全性以及泛瘤種治愈等方面展現(xiàn)出了非常大的技術(shù)優(yōu)勢。

此外，要求相對較低的生產(chǎn)工藝和制造成本也成為溶瘤細(xì)菌的又一大核心競爭力。

無論抗體藥物還是細(xì)胞治療藥物，由于藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，制造工藝要求較高，導(dǎo)致生產(chǎn)成本始終居高不下。即使是在中國藥企的巨大成本優(yōu)勢下，如PD-1單抗等腫瘤藥物價格依然動輒萬元左右。而在合成生物技術(shù)加持下，溶瘤細(xì)菌有著相對較低的生產(chǎn)工藝要求。

“利用合成生物技術(shù)，我們將沙門氏菌直接變成可以精準(zhǔn)靶向腫瘤的藥物生產(chǎn)工廠，進(jìn)入實體瘤內(nèi)部后自行生產(chǎn)所需要的藥物”，于斌介紹稱，由于產(chǎn)品的最終形態(tài)就是溶瘤細(xì)菌本身，僅通過正常的發(fā)酵工藝就可以實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，從而實現(xiàn)成本的極大下降。“溶瘤細(xì)菌是一款可以進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)的藥物，一個較大體積的發(fā)酵罐的產(chǎn)能就能滿足數(shù)十位甚至更多患者的需求，有望成為一款療效出眾且人人都用得起的抗癌藥物。”

也正是因為在成本上的巨大優(yōu)勢，在探討是否會面臨集采風(fēng)險時，于斌自信地表示：“中國是我們的首選市場，納入集采對我們而言是一個巨大的好消息”。他認(rèn)為，患者對新技術(shù)的接受度是當(dāng)前溶瘤細(xì)菌拓展市場所需要面對的最大困難，很多人可能根本沒有聽說過這項技術(shù)。尤其繕維特生物YB1技術(shù)平臺中的乏氧激活機(jī)制是全球首創(chuàng)，沒有類似的技術(shù)，因此還需要很多時間和精力去教育這些患者。集采不僅能夠以價格換銷量迅速拓展市場，還可以極大程度降低相關(guān)營銷投入，“對此我們是非常歡迎的！”

由于溶瘤細(xì)菌在多種實體瘤治療方面都展現(xiàn)出了不錯的療效，如何選擇合適的臨床申報路徑，在避免頭部藥物競爭的同時打開更大的市場，就成為藥企在開啟臨床研究時要考慮的重要問題。

“大適應(yīng)證雖然市場廣闊，但是獲批難度較大，相比之下小癌種在患者入組方面可能會面臨一些困難。”于斌透露，繕維特生物YB1的一期臨床預(yù)計將申報十?dāng)?shù)個適應(yīng)證，并將通過研究結(jié)果篩選出更容易實現(xiàn)良好療效的部分適應(yīng)證進(jìn)行重點突破。“通過真實世界研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，目前重點選擇的三個腫瘤適應(yīng)證中，溶瘤細(xì)菌對于肉瘤治療的有效性非常高，并且極少復(fù)發(fā)。盡管這是一個小瘤種，但當(dāng)下有效的治療藥物較為缺乏，是一個非常有潛力的市場。”

除了推進(jìn)自主研發(fā)，繕維特生物也正在尋求對外合作，開展YB1與PD-1藥物聯(lián)合治療的相關(guān)研究以進(jìn)一步拓展市場。據(jù)于斌透露，目前的研究數(shù)據(jù)顯示，與PD-1的聯(lián)用能夠大幅提升溶瘤細(xì)菌的治療效果。“這是目前腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)的一個重要趨勢。盡管只有20%-30%的病人能夠獲益，但PD-1依然是目前非常有效的腫瘤治療藥物，未來誰能夠?qū)崿F(xiàn)與PD-1的聯(lián)用，誰就有可能成為下一代的藥王。”