mRNA領(lǐng)先企業(yè)Moderna旗下兩款呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的臨床試驗(yàn)日前被叫停，令這一技術(shù)在該賽道的應(yīng)用前景蒙上了一層陰影。

12月10日，美國FDA在發(fā)布的簡報中對Moderna 的RSV mRNA疫苗的安全性提出質(zhì)疑，稱在候選疫苗mRNA-1345和mRNA-1365中觀察到重癥下呼吸道感染病例的不平衡，并暫停所有針對嬰幼兒的RSV疫苗臨床試驗(yàn)，這一消息導(dǎo)致Moderna當(dāng)天股價大幅下挫9%。

mRNA技術(shù)的發(fā)展因新冠疫情爆發(fā)而加速，也隨著新冠疫苗需求的快速消失而陷入瓶頸期，藥企由此紛紛將研發(fā)方向轉(zhuǎn)至RSV等其他賽道，國內(nèi)mRNA企業(yè)也有多條在研管線。面對此次 “安全疑云”，國內(nèi)藥企將如何應(yīng)對？mRNA疫苗下一個爆款產(chǎn)品又會花落誰家？

mRNA新冠疫苗研發(fā)的加速和失速

盡管mRNA技術(shù)在治療基于蛋白質(zhì)的疾病方面具有超強(qiáng)的潛力，但mRNA分子在沒有適當(dāng)保護(hù)的前提下極易被體內(nèi)的酶類分解，因此一直都沒有成為疫苗制造的主流路線。直到新冠疫情突如其來，mRNA疫苗憑借不依賴額外佐劑，研發(fā)、生產(chǎn)周期短等優(yōu)勢脫穎而出。由輝瑞/BioNTech以及Moderna研發(fā)的首批mRNA新冠疫苗于2020年迅速問世，并先后獲得在美國的緊急使用授權(quán)（EUA）。

2021年，上述兩款新冠疫苗累計實(shí)現(xiàn)銷售額超過500億美元，不僅幫助Moderna實(shí)現(xiàn)上市后的首次盈利，也為輝瑞貢獻(xiàn)了當(dāng)年超過50%以上的收入。

mRNA新冠疫苗的成功和巨大需求吸引了更多企業(yè)布局mRNA技術(shù)，尤其是新冠疫苗的研發(fā)。根據(jù)Nature相關(guān)統(tǒng)計，截至2022年，全球共有31家公司布局了180條mRNA疫苗和藥物管線。

然而隨著新冠疫情迅速消弭，爆火的mRNA疫苗在2023年以后急遽降溫。盡管當(dāng)年陸續(xù)有多款mRNA新冠疫苗獲批上市，但整體市場規(guī)模卻沒有繼續(xù)實(shí)現(xiàn)高增長。代表性企業(yè)中，輝瑞mRNA新冠疫苗銷售收入同比下降超過70%，而彼時仍以新冠疫苗為唯一在售產(chǎn)品的Moderna，2023年?duì)I收同比下降64%，盈利也再度轉(zhuǎn)虧。國內(nèi)市場上，石藥集團(tuán)（01093.HK）兩款新冠mRNA疫苗分別在2023年3月和12月獲得國內(nèi)緊急使用授權(quán)，但該公司2023年?duì)I收并未有顯著增長，甚至凈利潤還首度出現(xiàn)虧損。

某上市公司相關(guān)人員對第一財經(jīng)表示，隨著國內(nèi)新冠防控需求的迅速消減，原本已相對較長的疫苗銷售、回款周期進(jìn)一步延遲，在這一過程中，新冠mRNA疫苗對于存儲和運(yùn)輸要求較高的缺點(diǎn)逐漸暴露，部分疫苗因滯銷而過期報廢并被退貨，進(jìn)一步增加了企業(yè)的成本，這導(dǎo)致國內(nèi)藥企對于后續(xù)mRNA疫苗的研發(fā)布局更為謹(jǐn)慎。

相比已上市的新冠mRNA疫苗，更多依然在研，尤其是已進(jìn)入臨床中后期的在研管線更是陷入了尷尬境地。國內(nèi)企業(yè)中，臨床進(jìn)度相對靠前的斯微生物因資金等問題于10月啟動破產(chǎn)程序；艾美疫苗（06660.HK）虧損規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大；沃森生物（300142.SZ）等也陸續(xù)停止新冠mRNA疫苗的開發(fā)及相關(guān)合作事宜。一時間，mRNA疫苗整體造血能力驟減，在商業(yè)化方面的拓展也趨于停滯。

mRNA技術(shù)在RSV賽道再遭挫折

Moderna作為mRNA領(lǐng)域的頭部企業(yè)，率先將發(fā)展方向轉(zhuǎn)向了RSV賽道，研發(fā)的mRNA-1345（mRESVIA）今年5月和8月先后在歐美獲批上市，是目前為止唯一商業(yè)化的非新冠mRNA疫苗。由于RSV疫苗被認(rèn)為是一個超百億美元的巨大潛在市場，該款疫苗的成功商業(yè)化似乎為mRNA技術(shù)短期的發(fā)展明確了方向，也為不少mRNA企業(yè)提供了信心。

但從真實(shí)世界數(shù)據(jù)來看，mRESVIA在臨床上的保護(hù)效力并沒有顯著強(qiáng)于競爭對手。對比Moderna披露的臨床數(shù)據(jù)與美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的公開數(shù)據(jù)，mRESVIA在一個流行季節(jié)后（接種18個月后）保護(hù)效力由83.7%下降至50%，輝瑞的RSV二價重組蛋白疫苗Abrysvo在同一階段的保護(hù)效力從88.9%降至77.8%，整體下降并不明顯，GSK的第一代RSV疫苗Arexvy甚至可以提供兩個流行季節(jié)的保護(hù)。

今年6月，美國CDC縮小了對老年人使用RSV疫苗的建議范圍，將建議接種群體框定為所有75歲及以上的成年人，以及那些60至74歲、因身體狀況導(dǎo)致患嚴(yán)重RSV風(fēng)險增加的人群。這使得RSV疫苗在美國的適用人群驟降了4000萬人。

今年9月，mRNA-1345針對2歲以下嬰兒的研發(fā)項(xiàng)目因“新出現(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)”而被Moderna宣布停止。據(jù)此次FDA揭示的原因，mRNA-1345和mRNA-1365臨床研究暫停，是因?yàn)槎嗝臃N疫苗的嬰幼兒在感染RSV后出現(xiàn)了嚴(yán)重的下呼吸道感染。這意味著該款疫苗在安全性方面存在一定隱患。

日前FDA暫停針對2歲以下嬰兒的RSV疫苗臨床研究，進(jìn)一步打擊了市場信心，mRNA疫苗在RSV賽道的嘗試無疑面臨挑戰(zhàn)。

對此，查理投資董事長兼投資總監(jiān)李一丁對第一財經(jīng)表示， mRESVIA疫苗目前使用受到嚴(yán)格限制并不意味著該款RSV疫苗已宣告失敗，但是要想擺脫當(dāng)前的尷尬境地重新在臨床和商業(yè)化上獲得突破，Moderna還需要對當(dāng)前技術(shù)進(jìn)行全面改進(jìn)。

目前國內(nèi)企業(yè)已披露的RSV mRNA在研管線達(dá)到14條，其中，7款產(chǎn)品獲批進(jìn)行臨床試驗(yàn)，3款臨床試驗(yàn)申請已獲受理。未來這些在研產(chǎn)品能否憑借后發(fā)優(yōu)勢超越Moderna的mRESVIA不得而知，但短期內(nèi)難以避免受到市場負(fù)面情緒的影響，企業(yè)甚至可能不得不重新考慮RSV疫苗的市場前景。

下一個待突破賽道是什么？

在商業(yè)化方面連遭挫折，mRNA疫苗下一步將向何方發(fā)展？整體來看，剩余的在研管線主要集中在流感疫苗、帶狀皰疹疫苗、巨細(xì)胞病毒疫苗、流感-新冠聯(lián)合疫苗以及腫瘤疫苗等方向。

李一丁表示，其中多數(shù)在研管線仍處于早期階段，討論商業(yè)化問題為時尚早，現(xiàn)階段更受關(guān)注的或許是新冠+流感聯(lián)合疫苗以及諾如病毒疫苗的研發(fā)。

Moderna旗下的一款新冠和流感聯(lián)合疫苗mRNA-1083已于今年6月宣布在III期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要臨床，數(shù)據(jù)顯示相比市場現(xiàn)有新冠疫苗和流感疫苗具有更高的免疫反應(yīng)。

在全球市場，每年有5%-10%的成年人和20%-30%的兒童會受季節(jié)性流感影響，產(chǎn)生的病例約3300萬人，其中嚴(yán)重病例和死亡病例最高分別可達(dá)到500萬人和65萬人。在新冠病毒的擾動下，季節(jié)性流感的感染形勢進(jìn)一步復(fù)雜化，聯(lián)合疫苗的使用可以顯著降低患者的接種頻率，提升疫苗接種和管理的便利性，其市場前景不容小覷。

諾如病毒同樣具有較高的傳染性，由于嚴(yán)重的腹瀉發(fā)病率和死亡率，該病毒每年都會引發(fā)數(shù)百萬人死亡，并且老人和兒童感染風(fēng)險最高。據(jù)了解，僅在美國每年就有超過2000萬的感染者，潛在市場需求同樣可觀。

李一丁表示，由于mRNA疫苗可以快速合成，并且在新冠疫苗的研發(fā)過程中藥企已經(jīng)掌握了針對病毒變異進(jìn)行快速迭代的技術(shù)，因此更適合應(yīng)用于上述變異頻繁，且病毒序列尚不清晰的傳染病防治。

Moderna在研的諾如病毒mRNA疫苗mRNA-1403也已于今年9月快速推進(jìn)至關(guān)鍵III期臨床。整體研發(fā)進(jìn)度略遜于mRNA-1083，但仍快于其他在研的mRNA疫苗管線。若商業(yè)化后獲得市場驗(yàn)證，有望成為引領(lǐng)全球mRNA疫苗的新風(fēng)向。

國內(nèi)企業(yè)目前在研管線推進(jìn)最迅速的主要集中在帶皰疫苗領(lǐng)域及腫瘤疫苗領(lǐng)域，其中，至少有19家企業(yè)布局了各類腫瘤疫苗，截至今年4月，已陸續(xù)有9款產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。云頂新耀（1952.HK）于今年8月啟動了個性化腫瘤疫苗EVM16的研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目（IIT）EVM16CX01，相關(guān)人員對第一財經(jīng)表示，年底或?qū)⑴对囼?yàn)相關(guān)進(jìn)展。

李一丁表示，目前全球mRNA腫瘤疫苗的研究尚處于相對早期，預(yù)計最早要到2025年下半年至2026年左右，才會陸續(xù)有產(chǎn)品完成臨床試驗(yàn)并開始推動上市。這這一過程中，Moderna等頭部企業(yè)在研發(fā)進(jìn)度和技術(shù)實(shí)力上仍將處于相對領(lǐng)先位置，并可能在一些熱門瘤種領(lǐng)域獲得2年左右的獨(dú)享期，部分賽道獨(dú)占期則可能會延長至2030年左右。

相比之下，國內(nèi)mRNA技術(shù)企業(yè)如艾博生物、嘉晨西海、仁景生物、星銳醫(yī)藥等更多在宮頸疾病等一些小眾賽道尋求突破。