8月17日，軍事科學(xué)院發(fā)布消息稱，由軍事科學(xué)院陳薇團(tuán)隊(duì)和康希諾生物聯(lián)合申報(bào)的新冠疫苗項(xiàng)目已獲專利權(quán)，此為國(guó)內(nèi)首個(gè)新冠疫苗專利。面對(duì)日益攀升的新冠感染數(shù)字，疫苗仍然是結(jié)束這一場(chǎng)大流行的關(guān)鍵。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《COVID-19候選疫苗概況》文件，截至6月20日，全球共有17種候選疫苗正在臨床試驗(yàn)階段，132種疫苗處于臨床前評(píng)估階段——它們中的大多數(shù)可能永遠(yuǎn)也無法走出實(shí)驗(yàn)室，而目前已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的項(xiàng)目更具現(xiàn)實(shí)性。而根據(jù)7月23日工信部的消息，中國(guó)已有9家公司獲批開展臨床試驗(yàn)。

按照試驗(yàn)流程，疫苗的研發(fā)通常分為5個(gè)階段，除了早期研究、臨床前研究外，還要經(jīng)歷臨床一期、二期和三期的評(píng)估。在臨床試驗(yàn)的三個(gè)階段中，各個(gè)階段考察的意義、方案設(shè)計(jì)以及所耗時(shí)間均不一樣。

一期臨床考察的重點(diǎn)主要在于觀察疫苗的安全性，即通過少數(shù)健康志愿者作為受試者，來確定人體對(duì)疫苗不同劑量的耐受度。在這個(gè)階段，樣本量較小，一般在幾十到一百人左右；進(jìn)入臨床二期后，試驗(yàn)主要初步觀察疫苗的有效性，以及進(jìn)一步確定疫苗的安全性，從而確定免疫程序和劑量，此階段的受試者通常在幾百人或者以上范圍；而真正能確定疫苗有效性的還是三期臨床，需要在有疾病流行的真實(shí)環(huán)境中觀察疫苗的有效性，志愿者規(guī)模通常在幾千人甚至上萬人。對(duì)于候選疫苗來說，只有三期臨床的結(jié)果得到了驗(yàn)證，疫苗才有獲批上市的科學(xué)依據(jù)。

最新的一項(xiàng)進(jìn)展來自于陳薇團(tuán)隊(duì)和康希諾的合作項(xiàng)目。據(jù)路透社8月17日消息稱，康希諾的候選疫苗已在俄羅斯開始后期階段的臨床試驗(yàn)。俄羅斯官方注冊(cè)記錄顯示，該候選疫苗已于上周五開始三期臨床試驗(yàn)，擬招募625名受試者。上個(gè)月，陳薇團(tuán)隊(duì)曾在《柳葉刀》發(fā)布二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)成果。結(jié)果顯示，該疫苗安全且能誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。與一期臨床試驗(yàn)相比，該款疫苗二期試驗(yàn)最重要的特點(diǎn)是納入了60歲以上受試者。此前，其他開展新冠疫苗研發(fā)的項(xiàng)目納入的是18歲到55歲人群。“隨著年齡增長(zhǎng)，新冠肺炎的重癥率、死亡率都會(huì)升高，因此老年人群成為疫苗的重點(diǎn)關(guān)注群體。”

國(guó)內(nèi)的科研攻關(guān)組共布局了滅活疫苗、核酸疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗和減毒流感載體疫苗5條技術(shù)路線，共12個(gè)項(xiàng)目。

滅活疫苗是最傳統(tǒng)的疫苗研制技術(shù)，是在病毒培養(yǎng)后，通過滅活和純化制備成疫苗。通行的甲型H1N1流感滅活疫苗、甲型肝炎滅活疫苗、EV71手足口病滅活疫苗均為滅活疫苗。“在面對(duì)新發(fā)傳染病時(shí)，滅活疫苗研發(fā)的工藝路線比較成熟，各個(gè)質(zhì)量控制點(diǎn)和評(píng)價(jià)方法明確，規(guī)?；a(chǎn)工藝對(duì)接容易。”國(guó)藥中國(guó)生物總裁楊曉明表示。

國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物此前曾發(fā)表武漢生物制品研究所一期二期臨床試驗(yàn)階段性的揭盲結(jié)果。結(jié)果顯示，疫苗接種后安全性好，無一例嚴(yán)重不良反應(yīng)。不同程序、不同劑量疫苗接種后，接種者均產(chǎn)生高滴度抗體。而按照0，28天（注射日）程序接種兩劑后，中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率達(dá)100%。此外，中國(guó)生物北京生物制品研究所一期二期臨床試驗(yàn)結(jié)果也在6月28日揭盲，0，21天程序與0，28天程序接種兩劑后，中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率均達(dá)到100%。

6月23日，國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物宣布其研發(fā)的新冠滅活疫苗正式在阿聯(lián)酋啟動(dòng)國(guó)際三期臨床試驗(yàn)。楊曉明稱，按樂觀情況估計(jì)，國(guó)產(chǎn)新冠病毒滅活疫苗最快或于今年年底或者明年年初上市。

生產(chǎn)制備方面，今年4月，中國(guó)生物北京生物制品研究所宣布已建成全球最大新冠滅活疫苗生產(chǎn)車間。其在投入使用后，新冠疫苗產(chǎn)能可達(dá)年產(chǎn)1.2億劑；7月，中國(guó)生物武漢生物制品研究所新冠疫苗研發(fā)實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)車間綜合體也宣告落成，年產(chǎn)量可達(dá)1億劑。

滅活疫苗的制備需要大規(guī)模培養(yǎng)活病毒，因此需要在生物安全性較高的環(huán)境中開展，即P3實(shí)驗(yàn)室。1月28日，新冠疫情剛剛暴發(fā)之際，科興生物就立項(xiàng)啟動(dòng)了新冠滅活疫苗項(xiàng)目，兩天后，其科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)駐浙江省疾控中心的P3實(shí)驗(yàn)室。

3月初，科興生物團(tuán)隊(duì)進(jìn)入動(dòng)物安全性、有效性的評(píng)價(jià)程序。在動(dòng)物試驗(yàn)階段，需要經(jīng)歷單次給藥毒性試驗(yàn)、過敏原性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)以驗(yàn)證是否在動(dòng)物體內(nèi)安全等步驟；而對(duì)疫苗不同劑量、不同免疫程序的免疫原性和攻毒保護(hù)性等研究，則可觀測(cè)是否能在動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，以及免疫后是否會(huì)對(duì)動(dòng)物有明顯的保護(hù)作用。

試驗(yàn)結(jié)果以及臨床試驗(yàn)的樣品均需向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）提交以接受審評(píng)。在申報(bào)中，所有材料均采用滾動(dòng)提交的方式申報(bào)，走藥監(jiān)局特別審批的程序，在達(dá)到應(yīng)急批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)要求后，才能獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

通常來說，一款新疫苗從立項(xiàng)、研發(fā)到試驗(yàn)評(píng)估、審批一直到上市，所耗時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8至10年。而針對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的疫苗，在注冊(cè)申請(qǐng)、批簽發(fā)、使用范圍及期限上，根據(jù)我國(guó)《疫苗管理法》會(huì)留有應(yīng)急審批的綠色通道。

8月14日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了幾項(xiàng)針對(duì)新冠疫苗的研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則，這意味著新冠疫苗研發(fā)自此有了國(guó)家技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

在加速研發(fā)流程上，文件指出，臨床研發(fā)可考慮采取合理設(shè)計(jì)以縮短臨床試驗(yàn)的時(shí)間，比如在設(shè)計(jì)上讓一期、二期試驗(yàn)以快速銜接的方式加速進(jìn)程。但同時(shí)，文件也稱，研發(fā)“加速”也要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，以根據(jù)安全性數(shù)據(jù)調(diào)整方案。文件也規(guī)定了不同類型疫苗試驗(yàn)設(shè)計(jì)的區(qū)別，由于核酸類疫苗、病毒載體類疫苗風(fēng)險(xiǎn)相較滅活疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)更大，因此其在流程加速設(shè)計(jì)上會(huì)受到更多的監(jiān)管限制。

對(duì)于候選疫苗而言，要大規(guī)模上市接種，取得有效的臨床試驗(yàn)結(jié)果仍然是關(guān)鍵。

5月初，科興生物曾在《科學(xué)》雜志官網(wǎng)發(fā)表了該款滅活疫苗的臨床前研究成果，證實(shí)其在恒河猴模型中安全有效，這也是全球首個(gè)公開發(fā)布的新冠疫苗動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果。據(jù)科興生物最新消息，7月，其將在中國(guó)和巴西兩地同期開展三期臨床試驗(yàn)。在巴西，此次三期臨床試驗(yàn)將招募9000名志愿者。

滅活疫苗之外，以美國(guó)Moderna公司為首的mRNA新冠疫苗的研發(fā)也備受關(guān)注。mRNA技術(shù)崛起于1990年代，而Moderna擁有行業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的mRNA技術(shù)平臺(tái)。2018年，這家公司以超過6億美元的融資額創(chuàng)下生物行業(yè)最大IPO融資紀(jì)錄。

傳統(tǒng)的疫苗制備是用減毒、滅活的致病病原體，或者使用抗原生產(chǎn)的蛋白質(zhì)研制，往往生產(chǎn)時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)能也有限。mRNA疫苗并不直接為人體提供病毒片段，而是通過引入可觸發(fā)人體免疫系統(tǒng)的“遺傳密碼”，達(dá)到免疫目的。在應(yīng)對(duì)流行疾病時(shí)，mRNA疫苗可以在實(shí)驗(yàn)室以低廉的價(jià)格快速、批量生產(chǎn)。Moderna公司宣布，于7月27日啟動(dòng)大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)，擬招募3萬名受試者。

在一期臨床試驗(yàn)中，Moderna評(píng)估了25微克、100微克和250微克三種劑量的疫苗。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，疫苗在所有參與者體內(nèi)均產(chǎn)生了強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。但從安全性上，在三個(gè)劑量組接受中等劑量注射的患者中，有一半以上出現(xiàn)輕度至中度的疲勞、發(fā)冷、頭痛和肌肉疼痛癥狀。另外，中等劑量組40%的人在第二次接種后發(fā)燒。在最高劑量組的14名患者中，則有3名出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，更大規(guī)模的試驗(yàn)中還未使用到該劑量。杜克人類疫苗研究所的一位研究員肯定了該疫苗產(chǎn)生的抗體水平，但同時(shí)表示，疫苗副作用率如此高是“不尋常的”。Moderna對(duì)此回應(yīng)，這些副作用都是暫時(shí)的，程度上均屬于輕度或中度副作用，不需要額外評(píng)估。一位不愿具名的醫(yī)療投資人士則告訴《第一財(cái)經(jīng)》YiMagazine，從試驗(yàn)結(jié)果來看，Moderna的安全性在可控范圍之內(nèi)。

此外，德國(guó)BioNTech和美國(guó)輝瑞公司也聯(lián)合開發(fā)了兩款mRNA疫苗，中國(guó)方面，則有沃森生物、斯微生物在試水。

目前，斯微生物的研究尚處于臨床前階段，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院與云南沃森生物、蘇州艾博生物聯(lián)合研發(fā)的mRNA疫苗則在6月28日獲批進(jìn)入臨床階段，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的mRNA新冠疫苗。

開發(fā)核酸疫苗最主要的門檻在于核酸遞送系統(tǒng)，即如何讓核酸疫苗高效地跨越細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。而對(duì)于國(guó)內(nèi)的研發(fā)者而言，另一挑戰(zhàn)是大規(guī)模生產(chǎn)。此前還未有中國(guó)公司開展這種疫苗的商業(yè)化生產(chǎn)和供應(yīng)，所以中國(guó)公司要想自行完成生產(chǎn)，需要有可控的、可大規(guī)模穩(wěn)定生產(chǎn)的mRNA供應(yīng)鏈體系。

艾棣維欣生物則在研發(fā)另一種核酸疫苗DNA疫苗，目前也處在臨床前階段。據(jù)艾棣維欣創(chuàng)始人王賓稱，核酸疫苗平臺(tái)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化程度更高，能夠減少臨床前的大量工作。至于DNA疫苗，穩(wěn)定性更好，在室溫下可以保存較長(zhǎng)時(shí)間，適用于疫苗保存條件無法滿足的偏遠(yuǎn)地區(qū)，或者作為疫苗的戰(zhàn)略儲(chǔ)備。

為了加速疫苗研發(fā)過程，也不乏更“激進(jìn)”的方式。7月中旬，全球有超過100名科學(xué)家呼吁對(duì)健康志愿者實(shí)行新冠病毒“人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)”，即人為讓健康的疫苗志愿者感染病毒，以檢測(cè)候選疫苗對(duì)感染的免疫反應(yīng)。

其實(shí)“人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)”并不是新方法，在國(guó)外，瘧疾疫苗、流感疫苗等臨床試驗(yàn)中曾多次采用。但在中國(guó)，這樣做并不符合《傳染病防治法》的規(guī)定，因?yàn)檫@更像是人為制造感染。

在上海公共衛(wèi)生臨床中心主任朱同玉看來，“人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)”也不是最好的辦法。“疫苗應(yīng)急使用最好是通過免疫系統(tǒng)體外檢測(cè)的辦法獲得結(jié)論。”朱同玉對(duì)《第一財(cái)經(jīng)》YiMagazine表示，“比如接種疫苗后，能夠產(chǎn)生一定滴度的中和抗體水平，那么理論上就能視為起到保護(hù)作用。這樣就不需要實(shí)行攻毒試驗(yàn)，也不需要大規(guī)模人群的試驗(yàn)。”

在世界衛(wèi)生組織5月17日發(fā)布的二期、三期臨床試驗(yàn)疫苗優(yōu)先次序標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判文件中，安全性、有效性和可及性是評(píng)估新冠候選疫苗最為重要的指標(biāo)。

除了安全有效，流行病預(yù)防創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）、全球疫苗免疫聯(lián)盟（Gavi）和蓋茨基金會(huì)等機(jī)構(gòu)和組織也在關(guān)注候選疫苗的全球可及性議題。“除了支持研發(fā)，我們還將大幅投資，提升量產(chǎn)能力。一方面要提高產(chǎn)能，另一方面要保證這種量產(chǎn)能力能夠在全球不同的地方復(fù)制。”CEPI首席執(zhí)行官Richard Hatchett對(duì)《第一財(cái)經(jīng)》YiMagazine表示。

CEPI目前已支持全球包括Moderna、Curevac、牛津大學(xué)在內(nèi)的9家團(tuán)隊(duì)的新冠疫苗研發(fā)，來自中國(guó)的三葉草生物也是其中之一。6月19日，三葉草生物宣布開展一期臨床，它已獲得來自CEPI的6600萬美元首筆預(yù)付款，將用于臨床前研究、人體一期臨床試驗(yàn)，以及全球臨床試驗(yàn)的選址準(zhǔn)備工作。“如果研發(fā)順利，CEPI會(huì)支持到疫苗上市。”三葉草生物創(chuàng)始人梁朋對(duì)《第一財(cái)經(jīng)》YiMagazine說。

而作為對(duì)CEPI的承諾，一旦研發(fā)成功，這些疫苗將經(jīng)由CEPI全部通過“COVID-19疫苗全球獲取設(shè)施”（COVAX Facility）采購(gòu)和分配。這是一個(gè)“確保所有參與國(guó)家——無論發(fā)展水平如何——都能公平獲得新冠疫苗”的機(jī)制。截至目前，全球已有75個(gè)國(guó)家提交了COVAX意向書，這些國(guó)家將從自身的公共財(cái)政預(yù)算中為疫苗的研發(fā)與生產(chǎn)劃撥資金，與90個(gè)低收入國(guó)家結(jié)成伙伴關(guān)系，后者將獲得COVAX的預(yù)先市場(chǎng)承諾機(jī)制（AMC）支持。

從分工上，CEPI的功能在于集中資金做疫苗研發(fā)，而其姊妹機(jī)構(gòu)Gavi會(huì)介入疫苗的生產(chǎn)、采購(gòu)和最后的接種。近兩個(gè)月，Gavi一直在推動(dòng)AMC項(xiàng)目，其重點(diǎn)在于整合中低收入國(guó)家對(duì)于新冠疫苗的需求——在此基礎(chǔ)上，由發(fā)達(dá)國(guó)家用外援資金提供擔(dān)保，同時(shí)向藥廠下大批量訂單作為擔(dān)保以刺激疫苗企業(yè)加速新冠疫苗的研發(fā)、生產(chǎn)和上市。

COVAX的目標(biāo)是，到2021年年底，為全球提供20億劑通過了監(jiān)管部門批準(zhǔn)的、安全有效的新冠疫苗。這些疫苗將按照人口比例分配給所有參與國(guó)家，優(yōu)先考慮醫(yī)護(hù)人員，之后會(huì)覆蓋參與國(guó)20%的人口，隨后再根據(jù)各國(guó)需求提供更多劑量。COVAX表示不但要促成參與國(guó)能以相對(duì)低廉的價(jià)格獲得疫苗，還需要讓參與國(guó)家有更多的候選疫苗選擇，從而確保未來疫苗在全球范圍內(nèi)的可及性。