乳腺癌是全球第二大癌癥，脊索瘤則是發(fā)病率不足1/100000的罕見惡性腫瘤，接近“無可救藥”。但近期一項國內研究顯示，一款用于治療乳腺癌的一線治療藥物對脊索瘤顯示出臨床良好的響應，可能為“無藥可治”的脊索瘤患者帶來生存獲益。

“碰巧”將乳腺癌和脊索瘤這兩種看起來“不可相提并論”的癌種連接起來的，是牛鋼擔任主任的圖靈-達爾文實驗室計算醫(yī)學團隊。

與通過大量循證醫(yī)學研究結論拓展適應證不同的是，這一研究是通過人工智能算法“算”出來的。

有研究認為，新藥研發(fā)平均需要12.5年，耗費資金高達26億美元，但成功率不足10％。在新藥臨床轉化率低背后，一個關鍵原因就在于“好藥不一定有好結果”，也即一款藥物不一定適用于所有患者。此外，出于成本效益考慮，創(chuàng)新藥企往往沒有為上市藥物拓展“新但小”適應證的動力。

如何提高新藥臨床轉化率，挖掘出更多“老藥”的潛在適應證？本用于治療乳腺癌的CDK4/6抑制劑適應人群“畫像”精準化的探索過程，提供了一種跨病種研究的可能性——通過為藥物建立AI模型（藥物的數字化孿生），挖掘疾病發(fā)病機理的共性，為患者精準用藥提供前瞻性判斷，甚至基于數字孿生體的虛擬臨床試驗，替代原本花費百億美元的臨床試驗結果，根據小樣本個別適應證的療效數據，拓展藥物適應證。

利用“小數據”深入認知疾病

牛鋼對第一財經記者介紹說，他們團隊利用人工智能改變藥物研發(fā)范式的思路并不是基于時下“最火”的AIGC（生成式人工智能），也不是已轉為藥物研發(fā)階段常規(guī)性輔助工具的AIDD （人工智能輔助藥物設計），而是“計算醫(yī)學”技術體系。

根據牛鋼的解釋，生成式AI模型本身依賴于數據的統(tǒng)計分布和變量之間的條件概率，因此需要進行巨量數據訓練。然而，人類疾病數據天生就是“小數據”，尤其是罕見病。即便是癌癥與自身免疫性疾病，也存在因病理復雜、疾病機制異質性強而導致每個亞型的數據并不多。這就需要以認知疾病為目標的計算醫(yī)學，用AI解決疾病和藥物機理認知不清的系統(tǒng)性問題。

近年來，牛鋼團隊嘗試利用基于人類組學的數字孿生技術，從機制出發(fā)，研究疾病的可解釋性，并探索潛在的靶點。

牛鋼認為，人工智能可以通過理解人類個體的基因組DNA序列信息，提取個人的“指紋性”基因突變、建立基于細胞信號轉導通路與功能的全局性“藍圖”，進而產生對疾病狀態(tài)有指向意義的特征性數據，并結合疾病特異性模型（如生理學、藥代動力學模型）等。

通俗來說，人工智能一方面可以通過建立代表患者個體的生理與病理特征的數字孿生，用以模擬患者的疾病進展、藥物響應、生存預后等臨床重要指標。另一方面，可以通過利用醫(yī)學影像、病理信息、多組學數據等，構建出腫瘤等疾病的復雜病灶的數據孿生，用以模擬病灶中不同細胞行為和互動過程等。

患者和疾病的數字孿生是開發(fā)“電子藥物”的前提，“電子藥物”就是藥物的數字孿生。

數字孿生和“電子藥物”，讓廣東省人民醫(yī)院乳腺科副主任醫(yī)師楊梅看到了突破乳腺癌治療瓶頸的可能。

乳腺癌中60-70%以上是HR+（激素受體陽性），晚期患者中位生存期只有2~3年。對于此類患者，靶向的CDK4/6抑制劑可以有效改善患者生存，但約20%的HR+、Her2-（人表皮生長因子受體2陰性）晚期乳腺癌對CDK4/6抑制劑存在原發(fā)耐藥。

“這非常棘手，因為一線耐藥可能會讓患者延誤二線治療的時機，甚至失去治療的信心。”楊梅表示。

在計算醫(yī)學團隊的幫助下，楊梅建立了腫瘤的數字孿生，并開啟“電子藥物”探索。

牛鋼表示，為了建立CDK4/6抑制劑類藥物的數字孿生，首先需要為乳腺癌中不同病理型人群建立模型，然后才能建立藥物模型，之后才能開展虛擬臨床試驗，在更大規(guī)模的泛癌種人群中繼續(xù)探索藥物的適用人群特征、全新適應癥、潛在耐藥原因，以及聯(lián)合用藥新方案。

“我們將腫瘤的數字孿生嵌入藥物模型后，對不同分子分型的腫瘤患者（按藥物預測療效）由高到低評分。”楊梅進一步介紹說。

乳腺癌有5個分子分型，其中，激素受體陽性和三陰性為兩個極限的分子分型。目前，臨床已知CDK4/6抑制劑只對HR+患者有效。研究團隊首先在對前述兩類分子分型的患者數字孿生進行用藥“打分”，顯示出明顯的高低差異，這驗證了虛擬臨床試驗的有效性。

緊接著，在進一步區(qū)分HR+分子亞型時發(fā)現，三個不同HR+分子亞型藥物預測療效也顯示出高低差異。

“這給臨床醫(yī)生提供了很大的幫助，我們直接就能知道為什么CDK4/6對這些患者有用，對那些患者卻沒有用。”楊梅表示。

這種電子藥物的開發(fā)思路，本質上是在不同疾病特征間接建立模型。換言之，如果可以根據特定組學數據將這種差異反映出來，并轉化為評分，那么這種評分就能向其他癌癥類型推廣。

目前，楊梅團隊在乳腺癌上合作的CDK4/6抑制劑的“電子藥物”在虛擬臨床試驗中已被發(fā)現在脊索瘤治療上可能也會帶來患者獲益。

上海長征醫(yī)院研究團隊與牛鋼團隊進一步合作開展的IIT試驗顯示：6名脊索瘤患者入組使用CDK4/6，有2例得到部分緩解（PR）、3例達到疾病穩(wěn)定（SD）、1例放棄用藥的結果。

給虛擬小人喂“電子藥”

類似于前述給CDK4/6抑制劑重新描繪患者“畫像”的過程，通過數字孿生和虛擬臨床試驗，為已上市藥物更精準“指向”獲益人群，從全球來看，已不乏先行者。那么，能否更大膽一些，將虛擬臨床試驗前置于新藥上市前臨床試驗階段，甚至取代部分真實的人體臨床過程。

“目前，數字孿生技術還未成熟，但其具備多方面的應用潛力。在現有的監(jiān)管框架下，是將數字孿生技術由模型轉化為伴隨診斷產品，還是臨床實用工具？我們需要先進行概念驗證。”北京大學腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗機構辦公室主任、教授江旻告訴記者。

去年2月7日，江旻與中國科學院計算技術研究所孵化的哲源科技合作啟動了一項虛擬臨床試驗（平行的前瞻性的虛擬臨床試驗研究——Principal-001虛擬臨床研究），被業(yè)內稱為“第一個吃螃蟹”的項目。

該研究利用計算醫(yī)學技術建立基于腫瘤患者數字孿生和藥物模型的腫瘤藥物療效預測的新方法，使受試者同時進入真實的臨床試驗和虛擬的臨床試驗，評估虛擬臨床試驗與真實臨床試驗結果的一致性。

平行對照試驗是一項注冊二期的乳腺癌研究，用藥方案是化藥+靶向藥，目標人群是三陰性乳腺癌患者。

根據江旻介紹，從靶點、腫瘤基因組進化、預后生存數據、基因表達數據、免疫微環(huán)境等角度，計算醫(yī)學團隊在沒有使用臨床試驗中患者數據的條件下先完成了理想藥物模型、靶點表達預測模型等六個模型的搭建。隨后，江旻團隊為采集外周血的6例患者建立了一一對應的數字孿生，用于模型驗證。

“從現有入組的6個患者的虛擬結果來看，對藥物的響應結果預測與真實臨床試驗結果完全一致。”江旻透露。這意味著（患者）數字孿生給予實驗藥物之后，產生的藥物有效性結論與真實腫瘤患者臨床試驗結論一致。

江旻認為，給“電子小人”（患者數字孿生）喂“電子藥”，就是希望利用數據將藥物的響應人群克隆畫像摹畫出來，從生物信息學的角度，給予一個可呈現的生物信息學特征，以此為依據找到對藥物敏感的真正理想人群。

她表示，這項研究揭示了虛擬臨床試驗未來三大應用方向。其一，可探索腫瘤發(fā)病機制和抗腫瘤藥物作用機理之間的關系，指導研發(fā)策略；其二，作為新藥上市前研究階段的輔助工具，為靶點藥物篩選適應證與特征人群，幫助招募與篩選患者；其三，就上市后藥物進行個體療效預測，幫助評估患者用藥的效果與安全性。

“特別是晚期腫瘤患者在一線二線治療后身體狀態(tài)可能不佳，也沒有那么多試錯的機會，從患者獲益而言，虛擬臨床試驗是非常有價值的研究方向。”江旻說。

監(jiān)管科學需要同頻共振

“數字孿生人”和虛擬臨床試驗，為醫(yī)學研究、藥物研發(fā)帶來新范式。但要想接納和應用這一新范式，仍需監(jiān)管科學進步和跨學科的深度融合。

中科計算技術西部研究院研究員、圖靈-達爾文實驗室副主任趙宇認為，人工智能應用于藥物研發(fā)，無疑會對傳統(tǒng)的醫(yī)學倫理帶來挑戰(zhàn)。“但如果能證明虛擬臨床試驗是可行的，在患者入組前就預測他可能發(fā)生的反應，比如藥物不耐受、副作用等，就可以精準地進行藥物分配或調整，這才在最大程度上體現了對生命的尊重、對患者的尊重。”

監(jiān)管也需要隨之創(chuàng)新。歐盟是部署計算醫(yī)學系統(tǒng)性運作機制相對最早的地區(qū)。根據歐盟委員會牽頭出臺的阿維森納報告，在虛擬臨床試驗能夠產生科學有力證據的情況下，可以部分取代臨床試驗，但目前還沒有監(jiān)管機構接受臨床試驗階段數字化證據取代臨床證據的案例。因此建議建立虛擬臨床試驗實踐案例，解決落地問題，比如通過回顧性評估一些結果已知的臨床試驗，或與現有的體內臨床試驗并行開展雙盲虛擬臨床試驗。

中國藥品監(jiān)督管理研究會會長張偉近日在中國（蘇州）創(chuàng)新藥物醫(yī)學大會暨2024CMAC年會上也提到：“監(jiān)管部門需要與新技術的發(fā)展同頻共振，同步開展監(jiān)管科學工具的研究開發(fā)，評估和接納數字證據，為未來減少動物實驗和人體試驗數量、降低新藥研發(fā)成本、提高審評效率作出積極貢獻。”

目前，高監(jiān)管門檻和高應用成本仍制約以虛擬臨床和“電子藥物”為代表的計算醫(yī)學的推廣。

“希望GCP（藥物臨床試驗）的門檻可以放低一點。”楊梅表示，臨床醫(yī)生對虛擬臨床試驗抱有期待，但虛擬臨床試驗與傳統(tǒng)的藥物臨床不太一樣，啟動臨床轉化的標準很難達到。

江旻認為，當下，很難將計算醫(yī)學在藥物臨床階段應用到非常深入的等級。這背后的原因之一是全基因組檢測很貴。與此同時，由于全基因組檢測不在既定的臨床診療需求之中，患者配合度不高。

“站在臨床研發(fā)人員的角度，希望新技術使用的難度和成本還要低一點，參與計算醫(yī)學的團隊還要多一些，這樣才能為虛擬臨床試驗帶來更多可能性，讓它更可及。”江旻說。