AI制藥行業(yè)從2013年出現(xiàn)，到現(xiàn)在有十余年發(fā)展時間，有多款A(yù)I藥物折戟于關(guān)鍵的二期臨床試驗。

近日，英矽智能對外宣布稱，其AI藥物ISM001-055臨床IIa期取得積極結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示出良好的安全性和劑量依賴性的藥效趨勢，這也成為全球首個AI藥物概念驗證案例。

AI制藥行業(yè)的出現(xiàn)，旨在賦能藥物研發(fā)，現(xiàn)如今，這條路是否真的走通了？

首款得到概念驗證

英矽智能這款A(yù)I藥物ISM001-055，用于治療致命罕見病特發(fā)性肺纖維化（IPF），這種疾病以成纖維細胞增殖和大量細胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致的肺功能受損為特征，確診后的患者中位生存期僅有幾年時間。

為搭建最初的疾病靶點假說，公司研發(fā)團隊采用隸屬英矽智能Pharma.AI平臺的靶點發(fā)現(xiàn)引擎PandaOmics，首先在按照年齡和性別注釋的組學(xué)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)集上進行訓(xùn)練，再利用2016年發(fā)表在Nature Communications的iPANDA算法，通過深度特征合成、因果關(guān)系推斷和全新通路重建潛力靶點。

在PandaOmics平臺揭示的20個潛力靶點中，Traf2和Nck相互作用激酶（TNIK）脫穎而出，被確定為重點研究對象。此后，團隊利用健康人肺組織和IPF患者纖維化肺組織的單細胞基因表達數(shù)據(jù)集驗證了TNIK與IPF的相關(guān)性，并證實了TNIK在纖維化組織中的富集。靶點確定后，團隊又利用同屬于Pharma.AI的生成化學(xué)平臺Chemistry42，采用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD）策略，生成了一種安全、特異性、高效的TNIK抑制劑。

2021年初，團隊最終確定提名ISM001-055為臨床前候選化合物。2021年11月，ISM001-055首次人體微劑量試驗在澳大利亞完成首批健康受試者給藥。2022年4月，ISM001-055啟動了II期臨床研究。

英矽智能這次宣布ISM001-055臨床IIa期取得積極結(jié)果時，還未披露完整的數(shù)據(jù)。

英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官、藥物研發(fā)負責(zé)人任峰對第一財經(jīng)記者表示，目前距離數(shù)據(jù)完整公布，可能還需要幾個月時間。

“目前能披露的是，這個藥物已看到了比較好的安全性，同時也看到了劑量依賴對患者肺活量的提升趨勢。臨床試驗結(jié)果顯示，可以改善患者的用力肺活量（FVC），后者是衡量特發(fā)性肺纖維化藥物有效性的金標準。”任峰說，ISM001-055是全球首款真正由AI發(fā)現(xiàn)新穎靶點、AI設(shè)計創(chuàng)新分子結(jié)構(gòu)，并順利進入到臨床2期驗證階段的AI藥物，目前實現(xiàn)了生成式AI從靶點發(fā)現(xiàn)到臨床驗證的閉環(huán)。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院主任醫(yī)師徐作軍教授對第一財經(jīng)記者表示，特發(fā)性肺纖維化是間質(zhì)性肺病里面最難啃的一塊硬骨頭，糖皮質(zhì)激素和免疫制劑對該疾病的治療無效，患者中位生存期僅有3年左右，預(yù)后很差，藥物總體的作用是抑制纖維化的發(fā)生，終止疾病的進展。

“英矽智能這個IIa期臨床試驗，屬于探索性研究，研究的重點是藥物的安全性，其次是探討藥物初步療效。從我個人的角度來講，令人鼓舞的是，這款藥物在連續(xù)12周給藥期內(nèi)，在安全性有保證的情況下，看到了劑量依賴的藥效趨勢，特別是對患者的用力肺活量表現(xiàn)有所改善。”徐作軍說。

AI制藥之路走通了？

一款創(chuàng)新藥研發(fā)成功，往往需要經(jīng)歷“九死一生”過程。創(chuàng)新藥的研發(fā)大致可以分為三個階段：靶點假說的提出與藥物靶點確定、潛力分子優(yōu)化與臨床前候選化合物評估，以及最后的臨床試驗驗證。

如果采用傳統(tǒng)方法，這一過程意味著巨額的資金投入和漫長的研發(fā)周期，往往耗時數(shù)十年，成本高達26億美元。

AI介入藥物研發(fā)，旨在提高藥物研發(fā)效率的同時，進一步節(jié)省藥物研發(fā)費用，但這一看似美好的想法，卻在過去很長一段時間，屢次遭遇現(xiàn)實無情“捶打”。

據(jù)不完全統(tǒng)計，2023年，全球至少有6條已進入臨床階段的AI藥物管線停止研發(fā)，且都倒在了關(guān)鍵性臨床二期，這導(dǎo)致AI藥物概念無法得到驗證。從臨床二期通往臨床三期的這條路，也被視為AI藥物研發(fā)的“死亡之谷”。

此次已公布積極數(shù)據(jù)的ISM001-055IIa期臨床試驗，也由北京協(xié)和醫(yī)院徐作軍教授牽頭，共在中國29個研究中心招募了71例特發(fā)性肺纖維化患者，主要是評估ISM001-055連續(xù)12周給藥的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征和初步療效。從目前看，這款藥物還不能稱得上是已成功跨越了藥物研發(fā)的“死亡之谷”。

任峰表示，目前藥物已完成了臨床IIa期，但研究時間只有3個月，受試者人數(shù)比較少，還不能完全下一個結(jié)論，但看到非常好的趨勢?！爸委熖匕l(fā)性肺纖維化藥物，通常需要完成連續(xù)52周的患者服藥，做IIb期臨床試驗或者是臨床III期都是至少要一年的時間。大家普遍認為給患者服藥的時間在六個月至一年以上，才有希望看到藥效?！?/p>

不過，英矽智能的ISM001-055得到概念驗證，是否意味著AI制藥這條路已經(jīng)走通了？

值得一提的是，今年以來，AI制藥行業(yè)也充斥著整合、裁員、洗牌等消息。

任峰表示，目前生成式AI輔助藥物研發(fā)，主要是聚焦在藥物早期研發(fā)階段，即從靶點的發(fā)現(xiàn)到臨床前候選化合物的確定，在這個階段，AI可以大大提高研發(fā)效率，降低研發(fā)成本。

“以ISM001-055而言，從早期的靶點發(fā)現(xiàn)一直到臨床前候選化合物的確定，只用了18個月，共投入了260萬美元研發(fā)費用，據(jù)文獻報道，傳統(tǒng)藥物研發(fā)路徑，做同樣的事情，平均需要耗費4年半時間，同時需要投入幾千萬美元。從這看，AI介入后，研發(fā)時間縮短了三分之二，研發(fā)費用也只有原來的十分之一。另外，生成式AI在藥物創(chuàng)新性上也起到了重要作用，我們這次找到的靶點，也是一個全新的靶點?！?/p>

在任峰看來，AI制藥賦能藥物研發(fā)是行業(yè)的共識，但在過去幾年，行業(yè)確實被過度炒作了，那種靠講故事融資發(fā)展的階段已是過去式，行業(yè)已回歸理性階段，同時企業(yè)處于優(yōu)勝劣汰中。

任峰表示，AI制藥賦能藥物研發(fā)，是希望可以提高藥物研發(fā)成功率，但并非有了AI的加持，成功率就可以提高到100%，能從5%提高到25%，算是很大的進步。大家對AI制藥，要有一定的期望值，但這種期望值也應(yīng)該在合理范圍內(nèi)。

“大家現(xiàn)在對AI制藥公司的要求，主要有兩方面，一是管線進展如何；二是看收入。目前公司最重要的兩個發(fā)展方向，一是快速推進研發(fā)管線，二是做大收入規(guī)模?！比畏逭f。

英矽智能本身也還未扭虧盈利，2023年，該公司實現(xiàn)收入5118萬美元，在全球AI制藥行業(yè)中，收入位列第二，排在第一位的是有著30年制藥歷史的薛定諤，后者收入是2.17億美元。

縱觀整個AI制藥行業(yè)的盈利模式，主要有三種模式，一是通過軟件授權(quán)獲得收入；二是與外部進行戰(zhàn)略合作獲得收入；三是通過管線對外收入獲得收入。

英矽智能的收入主要來自于研發(fā)管線對外授權(quán)收入，這種商業(yè)模式是否具備可持續(xù)性？

任峰認為，如果單靠軟件收入的話，很容易到達收入天花板。與外部進行戰(zhàn)略合作的話，也容易受限于合作伙伴的戰(zhàn)略。行業(yè)最有可能走得通的商業(yè)模式，就是管線進行到一定研發(fā)階段，進行對外授權(quán)開發(fā)，這樣既可以拿到首付款，還可以獲得里程碑付款以及銷售分成，公司也在這方面進行探索。

“我們希望未來有更多的管線能得到概念驗證，也希望今年還可以再完成管線轉(zhuǎn)讓合作，如果每年能轉(zhuǎn)讓兩到三個項目，這種商業(yè)模式是可以走得通的，目前正在走通的路上，但還不能說完全走得通?！比畏逡噙@樣說。