結(jié)核病是一種可預(yù)防、可治療、可治愈的傳染病。在中國(guó)，結(jié)核病處于中低流行狀態(tài)，年發(fā)病率不到全球一半。和2015年相比，2023年我國(guó)新發(fā)患者耐藥率下降了49%。

然而，我國(guó)每年新發(fā)耐藥患者仍有2.9萬(wàn)例，位居全球第四位，復(fù)發(fā)耐藥患者占比（19％）高于全球平均水平（16％）。此外，耐藥結(jié)核發(fā)現(xiàn)率仍在50％左右，其中90％接受治療，僅一成使用抗結(jié)核新藥，超三成在接受治療后仍面臨治療失敗、死亡等不良結(jié)局。

在近日舉辦的“全面行動(dòng)，全力投入，加速終結(jié)結(jié)核病流行”研討會(huì)上，中疾控結(jié)控中心副主任張慧介紹的上述數(shù)據(jù)，揭示了結(jié)核病防控一憂一喜的兩面。“大多數(shù)耐藥結(jié)核患者，會(huì)存在因結(jié)核病導(dǎo)致的家庭災(zāi)難性支出情況。”張慧表示，目前，耐藥結(jié)核患者治療支出達(dá)到15~20萬(wàn)元，其中又有9成治療周期在18-20個(gè)月。

“到2035年終結(jié)結(jié)核病流行”，這是世界衛(wèi)生組織（WHO）既定目標(biāo)。3月24日是第30個(gè)“世界防治結(jié)核病日”，今年WHO宣傳主題定為“是的！我們可以終結(jié)結(jié)核病流行：承諾、投入、行動(dòng)”。遏制耐藥結(jié)核流行是終結(jié)結(jié)核的重要前提和關(guān)鍵堵點(diǎn)。

“結(jié)核病作為公共衛(wèi)生問(wèn)題，與其他疾病會(huì)有所差別，其防控和治療確實(shí)需要政府的持續(xù)投入，以確保醫(yī)療體系的效率和患者的健康。當(dāng)前對(duì)于普通的敏感性結(jié)核病政府給予了全免費(fèi)治療，但對(duì)于耐多藥結(jié)核病，全國(guó)各地的醫(yī)保政策會(huì)有所差異，一般與各地政府是否有余力繼續(xù)加大投入以及是否有意愿超過(guò)其他病種投入有關(guān)。” 國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏在接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)表示。

張文宏認(rèn)為，所謂終結(jié)結(jié)核的“承諾”和“投入”，其履行主體既應(yīng)包括政府部門(mén)也應(yīng)包括醫(yī)療體系和社會(huì)各界。當(dāng)前我國(guó)政府將結(jié)核病防治列為重大傳染病防控的優(yōu)先事項(xiàng)，政府后續(xù)仍需給予更大的關(guān)注，包括優(yōu)化醫(yī)療資源的配置，鼓勵(lì)社會(huì)力量多方參與結(jié)核病防治工作，推廣創(chuàng)新支付模式，如按病種付費(fèi)、總額預(yù)付等，以激勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)提高服務(wù)質(zhì)量和效率，同時(shí)降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。與此同時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)承諾提供高質(zhì)量的結(jié)核病診療服務(wù)，更多社會(huì)資源也應(yīng)該被調(diào)動(dòng)用于結(jié)核病防控，包括推廣用于先進(jìn)的結(jié)核病診斷技術(shù)（如分子生物學(xué)檢測(cè)）和治療方案，提高診療效率和患者治愈率。

抗結(jié)核新藥全國(guó)多地首方落地，一地“免費(fèi)用藥”

近一年來(lái)，對(duì)于耐藥結(jié)核患者而言，積極的改變正在發(fā)生。

繼去年12月普托馬尼在國(guó)內(nèi)獲批上市后，今年3月12日，北京胸科醫(yī)院為耐藥結(jié)核患者開(kāi)出全國(guó)首張?zhí)幏狡胀旭R尼處方。隨后，該藥也在上海、南京完成了首例給藥，并于河南、湖南等多地藥房上市供應(yīng)。

至此，世界衛(wèi)生組織推薦的6個(gè)月全口服耐藥/耐多藥結(jié)核短期治療方案（即BPaL/M方案，藥品包括貝達(dá)喹啉+普托馬尼+利奈唑胺，除普托馬尼外，其他治療用藥此前已在國(guó)內(nèi)上市）正式惠及中國(guó)患者。

耐藥結(jié)核病是指患者體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌對(duì)一種或者多種抗結(jié)核藥品產(chǎn)生了耐藥性，比較嚴(yán)重的耐藥類型是耐多藥（同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥）和廣泛耐藥（耐多藥同時(shí)還對(duì)任何一種氟喹諾酮類藥物以及任何一種二線注射類藥物耐藥），后者因治療難度之大，又被成為“長(zhǎng)著翅膀的癌癥”。

“耐藥結(jié)核病之所以危害大，是因?yàn)橐恢币詠?lái)耐藥結(jié)核病的療程比較長(zhǎng)，傳播時(shí)間也比較長(zhǎng)。與此同時(shí)，由于治療方案復(fù)雜、用藥多，相關(guān)費(fèi)用高，患者依從性就低，治療的失敗率也比較高。”張慧說(shuō)。

短程口服耐藥治療方案有望避免前述問(wèn)題。根據(jù)中疾控結(jié)控中心微信公號(hào)文章，在長(zhǎng)程方案治療下，患者治療療程長(zhǎng)達(dá)18-20個(gè)月，藥品種類5-7種，患者服藥負(fù)擔(dān)較重（每日達(dá)近30粒）；而B(niǎo)PaL/M方案具有用藥少（3-4藥組合）、療程短（6個(gè)月治療），兼具安全性和有效性，治療成功率較高，達(dá)到90%及以上。

但張慧所顧慮的是新藥的可及性和可負(fù)擔(dān)性。

她對(duì)第一財(cái)經(jīng)分析說(shuō)，目前，除了普托馬尼，其他抗結(jié)核二線治療藥物全部納入醫(yī)保，但由于屬于乙類報(bào)銷范疇，患者自費(fèi)比例在50％左右。其中，另一款抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉銷售單價(jià)為8000元左右/盒，患者自費(fèi)壓力仍然較大。由于治療費(fèi)用等相關(guān)原因，盡管此前我國(guó)已有9個(gè)月的短程治療方案，但目前只有約10%納入治療的患者使用該短程方案，其余90%納入治療患者仍沿用18-20個(gè)月的長(zhǎng)程方案。如今，普托馬尼已在國(guó)內(nèi)上市，但其作為新藥價(jià)格還未確定且尚未納入醫(yī)保，所以6個(gè)月超短程治療方案短期內(nèi)能惠及多少患者，還取決于患者用藥能獲得多大力度的支付保障。

貝達(dá)喹啉(Bedaquiline, Bdq)是自上世紀(jì)七十年代以全球批準(zhǔn)的第一種新的抗結(jié)核藥物。它于2012年在海外上市并于2020年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。繼貝達(dá)喹啉之后，德拉馬尼和普托馬尼分別于2014和2019年在全球上市，2018年3月和2024年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。三者是近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)獲批上市的所有抗結(jié)核藥物，且均用于耐藥結(jié)核患者治療。

第一財(cái)經(jīng)了解到，在中國(guó)，對(duì)于耐藥結(jié)核病患者的防治，目前財(cái)政經(jīng)費(fèi)主要用于支持免費(fèi)篩查，醫(yī)保和財(cái)政資金聯(lián)合支持患者的治療，基本公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目則覆蓋耐藥患者的管理費(fèi)用。

目前，一些高衛(wèi)生資源和高結(jié)核病負(fù)擔(dān)的地區(qū)，已加大地方財(cái)政和疾控資源對(duì)結(jié)核病治療的經(jīng)費(fèi)支持。

據(jù)南京日?qǐng)?bào)報(bào)道，近日，南京市第二醫(yī)院給該患者使用的普托馬尼、貝達(dá)喹啉、利奈唑胺均由江蘇省疾病預(yù)防控制中心全程免費(fèi)提供，而全程免費(fèi)供藥在全國(guó)尚屬首例。

江蘇省自2017年開(kāi)創(chuàng)了我國(guó)二線抗結(jié)核藥集中采購(gòu)的先河，率先實(shí)現(xiàn)了主要二線抗結(jié)核藥品免費(fèi)提供。從2020年開(kāi)始，該省將抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉和利納唑按納入二類抗結(jié)核藥品免費(fèi)目錄。

張慧透露，自江蘇逐步免費(fèi)供給部分二線藥品以至全部二線藥品時(shí)，耐藥結(jié)核的治療成功率達(dá)到了85%。

“解決低衛(wèi)生資源地區(qū)結(jié)核病患者用藥保障問(wèn)題則需要政府、社會(huì)和患者等多方面的共同努力。”張文宏說(shuō)。

張慧認(rèn)為，當(dāng)前，如何降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，關(guān)乎耐藥結(jié)核防控成效。2021年國(guó)家醫(yī)保局將結(jié)核病納入門(mén)診慢特病范圍，參照住院管理和支付，部分省級(jí)探索地方財(cái)政補(bǔ)助，此外也有各類救助、慈善政策，但耐藥結(jié)核患者的治療負(fù)擔(dān)仍然很重。下一步，仍需利用藥品價(jià)格談判、藥品集采等機(jī)制，引導(dǎo)抗結(jié)核藥品價(jià)格回歸合理水平。此外，也需要推動(dòng)醫(yī)保支付方式改革。“目前，在實(shí)施DRG支付方式改革中，耐藥結(jié)核病治療仍歸在普通結(jié)核的一個(gè)分類里，而普通結(jié)核與耐藥結(jié)核治療費(fèi)用相距甚遠(yuǎn)，支付方式改革在規(guī)范耐藥結(jié)核治療方面還沒(méi)有達(dá)到預(yù)期目的。”

發(fā)現(xiàn)率僅五成，耐藥結(jié)核可終結(jié)嗎？

盡管我國(guó)耐藥結(jié)核篩查率2024年已超過(guò)了95%，但由于現(xiàn)有的耐藥篩查只是對(duì)病原學(xué)陽(yáng)性患者進(jìn)行耐藥篩查，發(fā)現(xiàn)率仍在50％左右。在結(jié)核病病原學(xué)檢測(cè)的人群中，還有30％-40％為病原學(xué)陰性。對(duì)于這類人群，據(jù)張慧介紹，目前的手段還是無(wú)法判斷其耐藥水平。

這導(dǎo)致耐藥結(jié)核的進(jìn)一步傳播——在耐藥結(jié)核患者中，有一部分人群因?yàn)橹苯咏佑|到耐藥結(jié)核病患者排出的耐藥菌株，發(fā)生感染，病最終發(fā)病，也即所謂的原發(fā)性耐藥。

與此同時(shí)，隨著老齡化社會(huì)到來(lái)，老年人尤其是合并糖尿病等基礎(chǔ)疾病的老人，也是結(jié)核病的高危人群。而此類特殊人群一旦罹患結(jié)核，由于藥品耐受性相對(duì)較差，治療時(shí)間可能更長(zhǎng)，加之經(jīng)濟(jì)顧慮更重、漏服現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，他們的用藥依從性差。一旦患者在治療敏感結(jié)核病時(shí)，沒(méi)有嚴(yán)格按照醫(yī)囑用藥，反復(fù)停藥或自行中斷治療，結(jié)核桿菌就有機(jī)會(huì)在體內(nèi)“修煉”出耐藥性，進(jìn)而產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥。

此外，盡管短程治療方案已經(jīng)將耐藥結(jié)核的治愈率提升至90％以上。但當(dāng)前，中國(guó)結(jié)核病患者中老年患者占比逐漸攀升。對(duì)于這類特殊人群而言，短療程的治療方案是否耐受？從更長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，患者是否有可能對(duì)抗結(jié)核新藥也產(chǎn)生了耐藥問(wèn)題，甚至耐藥出現(xiàn)的速度高于結(jié)核病新藥研發(fā)的速度？

如此種種，均關(guān)乎耐藥結(jié)核能否終結(jié)。

“多病共治下存在一定挑戰(zhàn)。”張文宏對(duì)第一財(cái)經(jīng)分析說(shuō)，對(duì)于老年耐藥結(jié)核患者合并基礎(chǔ)病的人群，短療程仍然是是一個(gè)理想的選擇。但這些患者往往伴隨著多種基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、心血管疾病等，這些疾病可能影響他們對(duì)藥物的耐受性和治療效果，甚至一些基礎(chǔ)病用藥可能與抗結(jié)核藥物發(fā)生相互作用，影響藥效或增加副作用。此外，老年患者的肝腎功能可能減退，對(duì)藥物的代謝和排泄能力下降，也容易導(dǎo)致藥物蓄積和毒副作用。

他還提到，隨著新藥推廣應(yīng)用，抗結(jié)核新藥確實(shí)有可能在不久的將來(lái)面臨耐藥問(wèn)題。

結(jié)核菌會(huì)產(chǎn)生耐藥性，當(dāng)前的耐多藥結(jié)核病就是定義為對(duì)傳統(tǒng)抗結(jié)核基礎(chǔ)用藥利福平與異煙肼同時(shí)出現(xiàn)耐藥的情況，這是歷經(jīng)了數(shù)十年抗結(jié)核藥物臨床廣泛使用后，自在上個(gè)世紀(jì)90年代以來(lái)出現(xiàn)的難以應(yīng)付的局面，以至于此后20年時(shí)間臨床對(duì)于耐多藥結(jié)核病的治愈率始終徘徊在50%左右。直至以貝達(dá)喹啉等新一代抗結(jié)核藥物問(wèn)世才再次獲得近90%的治療成功率。

“新藥仍然面臨耐藥的問(wèn)題，比如在非洲已經(jīng)出現(xiàn)對(duì)貝達(dá)喹啉的耐藥。隨著時(shí)間的推移，中國(guó)也面臨著新藥上市后的耐藥性挑戰(zhàn)。如果未來(lái)對(duì)于新聯(lián)合治療方案能夠充分、規(guī)律、全程給藥，則耐藥性的發(fā)生會(huì)相對(duì)得到遏制。如果因?yàn)樗幬锏目杉靶?、可支付性等未能滿足臨床需求，會(huì)造成患者不能全程規(guī)律用藥，則會(huì)加快耐藥的發(fā)生。”張文宏說(shuō)。

不過(guò)，整體來(lái)說(shuō)，張文宏對(duì)于耐藥結(jié)核的防控持樂(lè)觀態(tài)度。他分析說(shuō)，雖然結(jié)核新藥研發(fā)進(jìn)程相對(duì)緩慢，但當(dāng)前已經(jīng)有一系列的新藥將逐漸進(jìn)入臨床。另外，抗結(jié)核新藥面臨耐藥問(wèn)題是一個(gè)需要關(guān)注的問(wèn)題，但新藥研發(fā)并不是終結(jié)結(jié)核的唯一途徑。通過(guò)合理的治療方案、患者管理和耐藥分子診斷技術(shù)的發(fā)展，仍然可以通過(guò)精準(zhǔn)診療，有效地控制和治療結(jié)核病。同時(shí)，還需要加大新藥研發(fā)的投入和合作，以應(yīng)對(duì)耐藥結(jié)核的挑戰(zhàn)。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院細(xì)菌免疫室主任逄宇也認(rèn)為，AI和新診斷工具的應(yīng)用，有望為結(jié)核病的早期發(fā)現(xiàn)帶來(lái)裨益。尤其是對(duì)于中國(guó)而言，無(wú)論是舌拭子還是人工智能計(jì)算機(jī)輔助讀片技術(shù)(CAD)均已達(dá)到國(guó)際同類產(chǎn)品性能甚至部分方面已經(jīng)超越國(guó)際產(chǎn)品。

之所以看好AI在疾病發(fā)現(xiàn)中的作用，逄宇介紹說(shuō)，目前，無(wú)論是痰檢還是舌拭子，解決的都是“菌陽(yáng)”的問(wèn)題。因?yàn)榻Y(jié)核病本身是免疫系統(tǒng)疾病，對(duì)于40％左右病原學(xué)陰性、可能處在發(fā)病早期的患者，基于AI技術(shù)，可以對(duì)血液等檢查去構(gòu)建模型，進(jìn)而輔助診斷。同樣，在大規(guī)模人群篩查中，AI技術(shù)未來(lái)也能更好勾勒高危人群畫(huà)像。

與此同時(shí)，人工智能計(jì)算機(jī)輔助讀片技術(shù)(CAD)可優(yōu)化工作流程，提高效率，提醒人工讀片者注意異常圖像，并提供報(bào)告協(xié)助和質(zhì)量控制，執(zhí)行預(yù)讀輔助。“國(guó)內(nèi)一些發(fā)達(dá)省份已經(jīng)在推行基層拍片、影像中心人工智能初篩、高級(jí)專家確診的模式。但因?yàn)闄z查檢驗(yàn)結(jié)果互認(rèn)還涉及醫(yī)保、衛(wèi)健等部門(mén)，需要政策協(xié)調(diào)。此外，未來(lái)在社區(qū)篩查和在上級(jí)醫(yī)院診斷中，如何厘定CAD的靈敏度和特異性，需要審慎思考。”逄宇告訴第一財(cái)經(jīng)。

蓋茨基金會(huì)高級(jí)項(xiàng)目官桓世彤透露，目前，蓋茨基金會(huì)正在與中國(guó)疾控中心合作，尋找在中國(guó)加速消除結(jié)核病的方案——根據(jù)中國(guó)結(jié)核病流行特征、綜合考慮患者發(fā)現(xiàn)的各種新型工具（如分子診斷工具、舌拭子采樣、CAD等）、結(jié)合縣域緊密型醫(yī)共體等體系改革等，找到適合中國(guó)國(guó)情特點(diǎn)、具備成本效益的篩查和診斷工具組合。“經(jīng)過(guò)這一系列努力，我們希望不僅能幫中國(guó)找到答案，也可以為全球提供借鑒。”