康方生物（09926.HK）明星雙抗藥物依沃西單抗新增適應(yīng)證獲批的利好消息，不僅沒有對(duì)公司股價(jià)構(gòu)成利好，反而進(jìn)一步在“帶崩”股價(jià)。

4月28日，康方生物股價(jià)以大跌11.83%報(bào)收，問題出現(xiàn)在依沃西單抗的總生存期（OS）數(shù)據(jù)上，市場(chǎng)認(rèn)為，在該數(shù)據(jù)上，依沃西單抗相較“全球藥王”K藥有臨床獲益，但未獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

事情的真相到底如何？

OS數(shù)據(jù)不及預(yù)期？

近日，中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)了依沃西單抗第二個(gè)適應(yīng)證上市，即單藥用于PD-L1陽性（TPS≥1%）的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一線治療。

這次獲批，是基于依沃西單抗“頭對(duì)頭”帕博利珠單抗（即默沙東的K藥）的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照III期臨床研究（AK112-303/HARMONi-2）中獲得的顯著陽性結(jié)果。

康方生物的依沃西單抗是全球首個(gè)獲批上市的“腫瘤免疫+抗血管生成”機(jī)制的雙特異性（PD-1/VEGF）抗體新藥。默沙東的K藥不僅是全球銷售額最高的PD-1，同時(shí)又是全球藥品銷售額中最高的藥品，被稱為“全球藥王”，2024年收入達(dá)到294.82億美元。

依沃西與K藥在療效上的“對(duì)壘”，從去年5月份以來，就吸引了全球資本市場(chǎng)眼光，因?yàn)檫@關(guān)系到，免疫治療中PD-1的大盤子能否被撬動(dòng)。

根據(jù)康方生物這次披露的研究結(jié)果看，依沃西組和帕博利珠組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為11.14個(gè)月和5.82個(gè)月，PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治療組的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%。

中位無進(jìn)展生存期是指在臨床試驗(yàn)中，50%的患者腫瘤未發(fā)生進(jìn)展（如增大、轉(zhuǎn)移或新病灶出現(xiàn)）或未因任何原因死亡的時(shí)間點(diǎn)。從中位無進(jìn)展生存期看，依沃西的臨床獲益明顯。

伴隨著這次獲批，康方生物也進(jìn)一步公布了該新適應(yīng)證的初步總生存期（OS）數(shù)據(jù)。

在39%成熟度時(shí)進(jìn)行的總生存期的期中分析（本次分析α分配值僅為0.0001）結(jié)果顯示，依沃西對(duì)比帕博利珠單抗上，可以降低22.3%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

總生存期指從開始治療到患者因任何原因去世的時(shí)間。總生存期被認(rèn)為是判斷腫瘤藥療效的金標(biāo)準(zhǔn)。有觀點(diǎn)認(rèn)為，總生存期上，依沃西單抗相較K藥有臨床獲益，但未獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

在4月28日上午康方生物召開的線上交流會(huì)上，康方生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)夏瑜認(rèn)為市場(chǎng)的解讀“有些偏離問題的本質(zhì)”。

在會(huì)議上，夏瑜回憶了依沃西“頭對(duì)頭”K藥的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照III期臨床研究（AK112-303/HARMONi-2）設(shè)計(jì)初衷。

2014年末，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)還在比拼PD-1如何能獲批上市時(shí)，康方生物已在立項(xiàng)雙抗藥物依沃西單抗項(xiàng)目的研發(fā)。

2019年10月，依沃西單抗在澳大利亞實(shí)現(xiàn)了首例病例入組；兩年后，即2020年10月，依沃西單抗在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)了臨床研究。

基于國(guó)內(nèi)二期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，2022年，康方生物決定用依沃西單藥挑戰(zhàn)K藥，治療PD-L1陽性一線非小細(xì)胞肺癌，且在當(dāng)年11月9日完成了首例患者入組。2023年8月26日，該試驗(yàn)完成了398例病人的入組，并在2024年5月30日做了期中分析，并于2024年7月26日開始在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市。

“2022年時(shí)，我們是希望在一線非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)證上，可以跟全球最好的治療方法（K藥）進(jìn)行對(duì)比，從而獲得一個(gè)完全的批準(zhǔn)上市，為此，我們也與中國(guó)藥監(jiān)部門達(dá)成了一致，并最終決定采取中位無進(jìn)展生存期來做終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)。”夏瑜說。

在默沙東K藥研發(fā)歷史上，有兩項(xiàng)研究奠定了其在行業(yè)中的地位，一項(xiàng)是KEYNOTE-024研究，該研究是最早發(fā)現(xiàn)在驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌中，通過PD-L1這一簡(jiǎn)單指標(biāo)選擇PD-L1表達(dá)陽性≥50%的人群進(jìn)行免疫治療，可以戰(zhàn)勝過去的標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療；另外一項(xiàng)是KEYNOTE-042研究，則奠定了K藥單藥在初治、突變陰性且PD-L1≥1%的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的治療地位。

康方生物的AK112-303/HARMONi-2臨床研究設(shè)計(jì)，與K藥的KEYNOTE-042研究設(shè)計(jì)一樣，均聚焦的人群是PD-L1表達(dá)陽性≥1%，只不過前者對(duì)照的是K藥，后者對(duì)照藥是化療藥，但臨床終點(diǎn)設(shè)計(jì)有差別，KEYNOTE-042是根據(jù)美國(guó)FDA要求選擇了總生存期這個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)。

“KEYNOTE-042在全球的研究，共納入了1274個(gè)患者，而我們的臨床終點(diǎn)是根據(jù)中位無進(jìn)展生存期這個(gè)終點(diǎn)來研究的，因此設(shè)計(jì)的入組患者數(shù)量為398個(gè)。國(guó)家藥審中心按照最初的要求，一步一步來審核我們的數(shù)據(jù)，在最后獲批的階段，他們也要求我們拿出一個(gè)OS數(shù)據(jù)，無論現(xiàn)在數(shù)據(jù)成熟度多少，他們希望可以看到患者真正的臨床獲益程度。”夏瑜說，他們這個(gè)臨床試驗(yàn)不是為了總生存期這個(gè)終點(diǎn)設(shè)計(jì)的，但是一個(gè)好的臨床，即使不是為了總生存期這個(gè)終點(diǎn)設(shè)計(jì)，也應(yīng)該被看到，在臨床生存上是能獲益的，目前的總生存期數(shù)據(jù)是能夠證明病人可以獲得顯著臨床獲益。

與“全球藥王”的對(duì)決還未打完

肺癌是我國(guó)發(fā)病率與死亡率最高的瘤種，其中八成以上的患者為非小細(xì)胞肺癌，免疫治療的出現(xiàn)，極大改變了非小細(xì)胞肺癌臨床診療實(shí)踐，為眾多患者帶來了生存獲益的改善。

而K藥作為免疫治療賽道上的王者，多少藥物試圖與其一決高下。

依沃西單抗的AK112-303/HARMONi-2研究，在中位無進(jìn)展生存期這個(gè)指標(biāo)上勝出，使得其全球首個(gè)在頭對(duì)頭K藥的III期臨床研究中獲得勝出的藥物。

有市場(chǎng)人士對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，依沃西單抗的AK112-303/HARMONi-2臨床設(shè)計(jì)有取巧嫌疑，比如該臨床研究的入組人群中，PD-1表達(dá)陽性在1%至49%之間的患者數(shù)量略高于PD-1表達(dá)陽性≥50%的患者，而K藥在PD-1表達(dá)陽性低的患者獲益上不及PD-1表達(dá)陽性高的。換言之，依沃西單抗與K藥的對(duì)決，還不能稱得上是強(qiáng)強(qiáng)對(duì)決。

在該人士看來，依沃西單抗能否真正撼動(dòng)K藥的地位，還有待康方生物合作伙伴Summit開展的HARMONi-7研究結(jié)果。

2022年，通過與康方生物達(dá)成高達(dá)50億美元的合作協(xié)議，Summit獲得了依沃西單抗在美國(guó)、加拿大、歐洲和日本開發(fā)及商業(yè)化的權(quán)利。

今年1月份，Summit啟動(dòng)了HARMONi-7全球三期研究，對(duì)比的是依沃西單抗和K藥用于一線治療PD-L1高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效。

“HARMONi-7的臨床研究設(shè)計(jì)符合美國(guó)FDA的監(jiān)管要求，其一，入組的患者的PD-L1表達(dá)陽性要大于50；其二，該研究要在總生存期這個(gè)指標(biāo)上獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著獲益。整個(gè)臨床設(shè)計(jì)入組患者數(shù)量，接近800個(gè)，以我們現(xiàn)在的研究取得臨床顯著獲益來看，我們?nèi)苑浅Ｓ行判暮献鞣降难芯恳矔?huì)取得成功。”夏瑜亦這樣表示。