2月18日，歐洲心臟病學會（ESC）和歐洲經皮心血管介入治療協(xié)會（EAPCI）分別發(fā)布訃告，宣布知名心血管專家、全球首例經導管主動脈瓣膜（TAVR）手術發(fā)明人阿蘭·克里比爾（Alain Cribier）于2月16日去世，享年79歲。

克里比爾1945年出生于法國巴黎，他是心臟瓣膜疾病微創(chuàng)治療TAVR手術的開創(chuàng)者，2002年在法國魯昂實施了全球首例TAVR手術，如今全球TAVR手術每年開展數(shù)十萬例。在中國，TAVR手術也已惠及數(shù)萬名患者。

根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，全球TAVR市場規(guī)模已由2017年的34.7億美元增長至2022年的70億美元；預計到2030年全球TAVR市場規(guī)模將達到158.9億美元，2022至2030年復合增長率為10.8%。

曾被質疑是“最愚蠢的項目”

在首例TAVR手術發(fā)明之前，全球數(shù)百萬名患有鈣化主動脈瓣狹窄的病人只能通過重型外科手術進行治療，然而超過一半患者由于高齡、身體虛脫耐受不了外科手術，這使得絕大多數(shù)老年患者的生命和預期壽命受到限制。在TAVR手術發(fā)明后，介入醫(yī)生在全球數(shù)千個心血管介入導管室治療了超過數(shù)百萬患者，極大改善了瓣膜疾病老年患者的生存預期。

克里比爾直到去世之前都一直活躍在心臟病學界。他在魯昂創(chuàng)建了首個TAVR醫(yī)學培訓中心，把TAVR治療理念傳授給全球更多的心血管介入醫(yī)生。

除了是一名杰出的醫(yī)者之外，克里比爾還是一名醫(yī)療器械創(chuàng)業(yè)者。早在1994年，他就與工程師合作繪制了TAVR經股動脈手術裝置的圖紙，并申請歐洲專利。

但與很多創(chuàng)業(yè)者一樣，克里比爾早期的醫(yī)療器械開發(fā)歷程并不順利。他在2022年TAVR二十周年時的采訪時表示，他的項目曾被多家生物醫(yī)藥公司專家否決，并且一度被認為是“最愚蠢的項目”。

“我必須承認，我當時相當灰心，直到我們遇到了來自強生公司 (J&J) 的兩位工程師斯坦·拉賓諾維奇 (Stan Rabinovich) 和斯坦·羅 (Stan Rowe)，他們出人意料地支持了這個項目，時運發(fā)生了轉變。”克里比爾表示。

后來，他們與時任強生醫(yī)療總監(jiān)的醫(yī)學博士Martin Leon進行了交談，Leon也支持該項目。不過，與大公司的合作也并不總是順利的。在與強生合作開發(fā)主動脈瓣膜失敗后，克里比爾決定親自迎接挑戰(zhàn)。他于1999年成立了一家名為Perdermal Valve Technologies（PVT）的初創(chuàng)公司，并找到以色列一家小型工程公司Aran R&D，該公司同意投資并幫助其開發(fā)瓣膜原型。

這次合作意外順利，以色列的工程師解決了工程上極具挑戰(zhàn)的難題?？死锉葼栐趲讉€月內就得到了符合他預期的瓣膜原型，并在以色列完成實驗室測試。2000年，他與合作者完成了動物研究，這促進了瓣膜植入術在急性和慢性患者人體試驗的發(fā)展和完善。

2002年4月16日，克里比爾成功地對一名主動脈狹窄患者實施了TAVR的首次人體植入，這次手術影響了未來二十多年的瓣膜疾病介入治療的發(fā)展歷程。

“首次人體試驗將永遠留在我的記憶中。”克里比爾在2022年的采訪中這樣說道。當時的這名患者生命垂危，TAVR被認為是唯一可能挽救他生命的手術。此后，克里比爾意識到，如果能夠在病情較輕的患者身上重復TAVR手術過程，那么將可以幫助到更多患者。

推動企業(yè)十年間市值漲超十倍

克里比爾首例TAVR手術的成功在醫(yī)學界引起巨大轟動。2004年，他創(chuàng)立的公司PVT被愛德華生命科學公司（Edwards Lifesciences）收購，這一事件極大地推動了TAVR歷史的進程。愛德華也因TAVR瓣膜的廣泛應用，市值在10年上漲超過10倍，從一個搖搖欲墜公司變成全球瓣膜領域的領軍企業(yè)。

在此后的20年內，愛德華、美敦力等瓣膜領域的巨頭相繼開發(fā)出新一代TAVR瓣膜，帶來了更先進的技術，改善產品性能并減少了嚴重的并發(fā)癥?？死锉葼柺讋?chuàng)的“極簡主義”策略在TAVR手術應用于超過90%的病例，將TAVR手術轉變?yōu)樵诰植柯樽硐逻M行的類似支架植入的手術，患者在2、3天內就能出院回家。

近年來，得益于TAVR適應證的迅速拓展，這種手術的需求也在全球出現(xiàn)了爆發(fā)式的增長。2005年，全球共有100名患者接受了TAVR；到了2021年，全球TAVR手術例數(shù)增長至近20萬例。

在全球首例TAVR開展合作8年后，中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫(yī)院心內科主任葛均波于2010年10月實施了中國首例TAVR手術。據(jù)國家經導管瓣膜治療數(shù)據(jù)庫（NTCVR）數(shù)據(jù)顯示，截至2022年年底，中國大陸地區(qū)已開展了近2.4萬例TAVR手術。

葛均波院士對第一財經記者表示，克里比爾的工作推動了TAVR在全球的發(fā)展，也極大地啟發(fā)了中國醫(yī)學領域的創(chuàng)新者。葛均波回憶道，他曾在全球多次學術會議上與克里比爾教授交流，其中印象最深的是在毛里求斯和中國的兩次會面，第一次是2002年克里比爾剛剛完成首例TAVR手術，在毛里求斯舉辦的一次小范圍學術會議；第二次是2016年在中國的介入大會上，葛均波與克里比爾深入探討了中國TAVR的發(fā)展，克里比爾對中國TAVR的迅速發(fā)展表示肯定。

在推動TAVR這種新型術式過程中，克里比爾遇到的挑戰(zhàn)主要來自于兩方面：一是心臟外科醫(yī)生的強烈反對，二是監(jiān)管機構對新技術缺乏信任。為了推動這種顛覆性醫(yī)療技術的發(fā)展，克里比爾提供了大量的循證醫(yī)學證據(jù)，證實了該技術的巨大價值，并使其幸存下來。

2022年4月，克里比爾受邀線上參加中國瓣膜大會TAVR二十周年紀念活動，并發(fā)表“從概念到臨床實踐”的主題演講。在談到TAVR進一步創(chuàng)新的挑戰(zhàn)和需求時，克里比爾表示，當今的挑戰(zhàn)之一是TAVR瓣膜的高成本，這阻礙了該手術在發(fā)展中國家的推廣。他認為，隨著需求的增加和制造商之間的競爭的增加，成本逐漸下降將成為趨勢。

克里比爾還提到TAVR未來的發(fā)展方向，他認為這將取決于瓣膜的長期耐用性。據(jù)悉，克里比爾所在的魯昂醫(yī)院對TAVR患者最長的隨訪時間為14年，瓣膜未出現(xiàn)惡化。如今，很多公司正在研究非生物瓣膜，這可能是降低瓣膜長期耐用性風險的解決方案。

在TAVR推出后不久，包括雅培在內的很多公司將二尖瓣反流（MR）作為下一個大目標，理由是二尖瓣反流患者的總體數(shù)量將超過主動脈狹窄的患者數(shù)量?？死锉葼栒J為，盡管二尖瓣技術仍然存在不確定性，但一些新的設備已經出現(xiàn)，未來會看到一些臨床需求。

克里比爾是一名成功的醫(yī)生，但他的成功過程中也經歷質疑和批評。他認為，在醫(yī)學領域進行創(chuàng)新的人都必須準備好面對許多障礙，其中不可避免地包括懷疑和批評。“沒有人會一開始就相信你能夠帶來新的東西，我的建議是永遠不要放棄！如果你堅信你的項目很好，如果它符合臨床需求，并且你能夠找到支持它的論據(jù)，那么沒有任何障礙會阻止你成功。”他曾這樣激勵醫(yī)學領域的創(chuàng)新者。