瑞典當?shù)貢r間10月9日，2024年諾貝爾化學獎正式揭曉，David Baker因其在計算蛋白質設計方面的成就獲得一半獎金，另一半則被分別授予了Alpha Fold2的開發(fā)者Demis Hassabis和John Jumper。

在生命科學，尤其是創(chuàng)新藥物研發(fā)領域，蛋白質設計優(yōu)化是早期研發(fā)階段非常重要的環(huán)節(jié)之一。由于蛋白質結構復雜，傳統(tǒng)技術限制下蛋白質設計優(yōu)化不僅耗時較長，且成本高昂，是創(chuàng)新藥研發(fā)的技術難點之一。

AI技術的注入顛覆原有蛋白質設計的工作模式，大幅提升研發(fā)效率和成功率。此次諾獎化學獎獲得者均利用AI技術在蛋白質設計與結構預測領域取得了此前難以想象的成就，其中David Baker首次使用生成式AI從頭設計出了全新的抗體，有望讓AI從頭設計蛋白進入抗體藥物市場。

技術突破的同時，AI技術也促使蛋白質設計服務這一新型產(chǎn)業(yè)應運而生。除了藥物研發(fā)，蛋白質設計服務也逐漸向合成生物學、酶制劑等應用領域拓展，并陸續(xù)出現(xiàn)成功案例。

AI對蛋白質設計領域帶來顛覆性影響

作為生命的基礎單位，蛋白質在創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中扮演著重要的角色。在單抗、ADC等大分子藥物的研發(fā)過程中，對蛋白質進行優(yōu)化調(diào)整以提高其適應工業(yè)化生產(chǎn)的能力，提升藥物的治療效果，是非常常見的策略。

由于蛋白質結構繁雜且變化多端，以往科學家要更多依賴于專家指導及濕實驗驗證的方法不斷嘗試探索，才能實現(xiàn)對蛋白質功能的精確調(diào)控，不僅耗費較大人力物力，成功率和項目周期都難以把握。“蛋白質結構的復雜性以及序列空間非常大，這兩點導致以往依靠專家經(jīng)驗理解和高通量篩選等方式進行的蛋白質設計難以獲得良好效果。”天鶩科技CTO劉灝對第一財經(jīng)表示。

近年來AI技術突飛猛進，推動一些細分領域不斷取得突破。2020年末，谷歌旗下DeepMind推出的第二代用于蛋白質三維結構預測的人工智能系統(tǒng)AlphaFold2，一舉破解了困擾生物學界50多年的“蛋白質折疊”難題，引發(fā)轟動。

在AI技術的助力下，人類在蛋白質設計領域仿佛“任督二脈”被打通，科學家可以直接通過蛋白質序列預測蛋白質結構并精準建模，從而能夠更便捷地研發(fā)出廉價有效的藥物。

“AI技術的出現(xiàn)，對整個蛋白質設計領域帶來了顛覆性的影響。”劉灝表示，人類對蛋白質結構預測的精準度達到了此前難以企及的高度，同時，為蛋白質設計帶來了更多可能性，例如蛋白質的從頭設計，又如天鶩科技所使用的從”序列直達功能“的全新預測方式。

得益于蛋白設計能力的提升，近年來mRNA疫苗、腫瘤藥物、合成生物材料以及酶制劑等諸多賽道均實現(xiàn)了重大技術突破。

2024年，DeepMind推出了AlphaFold3，該款程序不僅可以用于預測蛋白質結構，還可以預測核酸、小分子等生命分子，并且與現(xiàn)有技術相比準確率提升了50%，在藥物設計方面的潛力進一步凸顯。

應用領域不斷拓展

除了技術手段的突飛猛進，AI技術的引入也開創(chuàng)了蛋白質設計服務這一全新的產(chǎn)業(yè)。劉灝表示：“傳統(tǒng)技術手段下，蛋白質定制化設計效率低而成本高昂，企業(yè)很難僅憑借此業(yè)務實現(xiàn)盈利。AI技術的出現(xiàn)使得企業(yè)以蛋白質設計服務為主營業(yè)務從此成為可能。”

據(jù)介紹，在創(chuàng)立后兩年多時間內(nèi)，天鶩科技依托自主研發(fā)的AI蛋白質設計通用大模型AccelProtein™，已成功交付了二十余款蛋白質設計項目，成為了國內(nèi)領先的AI蛋白質設計服務商。

“我們目前與醫(yī)藥企業(yè)的合作模式以CRO模式為主，服務內(nèi)容包括為處于早期研發(fā)階段的蛋白類藥物以及生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)所使用的工具蛋白提供設計優(yōu)化服務。”劉灝介紹稱，目前為止AI蛋白質設計依然是一項比較新的技術，對有效性的驗證非常重要，通過提供優(yōu)化服務，為企業(yè)帶來短期收益的同時，也不斷驗證平臺的有效性，“成功案例越多，客戶與我們合作的意愿也會更強烈，這是一個正向的循環(huán)。”

從長期需求來看，由于具有靶向性強、生物活性高等優(yōu)勢，單抗、雙抗、ADC、融合蛋白等基于蛋白質的藥物近年來備受青睞，藥企研發(fā)項目的增多使得蛋白質設計服務需求持續(xù)增長。此外，一些細胞和基因療法中所使用的工具類蛋白也需要設計和優(yōu)化，AI蛋白質設計服務在這些領域有著很大的應用潛力。

不過，由于創(chuàng)新藥行業(yè)目前整體仍處于景氣低位，對于AI蛋白質設計服務企業(yè)而言，如何拓展業(yè)務空間，實現(xiàn)穩(wěn)定增長是當下需面臨的問題。

“藥物研發(fā)受到嚴格的法規(guī)約束，對產(chǎn)品的性能要求更高，驗證周期也相對更長，因此我們需要拓展一些新的業(yè)務來提升快速變現(xiàn)的能力。”劉灝稱，AccelProtein™是一個通用大模型，可以應用于酶制劑、合成生物學、生物藥等多個不同領域的蛋白質設計中，為企業(yè)向上述領域拓展提供技術支持。

“在酶制劑或合成生物學領域，客戶對產(chǎn)品的性能要求相對單一，實驗流程模塊化程度較高，從產(chǎn)品交付到中試放大生產(chǎn)再到產(chǎn)品上市，整個周期相對藥物研發(fā)是很短的。”劉灝表示，由于驗證周期短，公司本身也會提供中試工藝開發(fā)等延伸服務，從而進一步幫助客戶縮短產(chǎn)品開發(fā)周期。

據(jù)了解，這并不是個例，深耕生物醫(yī)藥投資13年的金沙江聯(lián)合資本合伙人汪曉燕表示，全球的AI蛋白質設計企業(yè)正越來越多地將該項技術應用范圍拓展至合成生物學、酶制劑等相關領域，例如百圖生科、Arzeda、Cradle等，在生物醫(yī)藥立足后布局大的合成生物學領域已經(jīng)是大勢所趨。

不過，劉灝表示，相對于合成生物和酶制劑等業(yè)務領域，藥物研發(fā)盡管短期回報較慢，但高投入高回報的特點決定了長期發(fā)展上限更高，因此依然是十分值得看好的發(fā)展方向。

數(shù)據(jù)、研發(fā)經(jīng)驗和成功案例是核心競爭力

數(shù)據(jù)是AI制藥的要素之一，也往往是制約AI制藥企業(yè)發(fā)展的瓶頸。在蛋白質設計領域，數(shù)據(jù)同樣是關鍵的資源之一。

據(jù)悉，由于行業(yè)的獨特性，AI蛋白質設計企業(yè)可以從目前已公開的2.8億條蛋白質序列數(shù)據(jù)中獲利，但真正拉開差距的遠非這2.8億條數(shù)據(jù)。

劉灝表示，在小分子藥物領域，國際大藥廠數(shù)十年積累的實驗數(shù)據(jù)資源是其構建AI模型的重要優(yōu)勢；在蛋白質設計領域，企業(yè)也在紛紛構建自己的數(shù)據(jù)壁壘，天鶩科技在2.8億條公開數(shù)據(jù)的基礎上，還建立了5億條私有數(shù)據(jù)集，以此為基礎訓練的大模型為公司在蛋白質設計優(yōu)化服務方面帶來顯著優(yōu)勢。

除了數(shù)據(jù)資源，在產(chǎn)品研發(fā)方面的經(jīng)驗和成功案例對于AI蛋白質設計企業(yè)核心競爭力的影響也非常明顯。劉灝表示，在面對下游客戶時，成功交付的案例數(shù)量往往受到更多關注。

元星智藥CEO王梅杰也認為，在蛋白質設計領域，持續(xù)研發(fā)過程中積累的成功經(jīng)驗，尤其是不斷積累的技術專利，將構成AI+企業(yè)的護城河。

隨著國內(nèi)藥企ADC、單抗等大分子創(chuàng)新藥研發(fā)項目的持續(xù)推進，國內(nèi)AI蛋白質設計企業(yè)積累的經(jīng)驗和案例有望隨之增長，從而不斷打造和增強企業(yè)核心競爭力。