多發(fā)性骨髓瘤(MM)作為第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，全球每年有18.8萬新發(fā)病例，而在中國(guó)，每年也有3萬多新發(fā)病例。

多發(fā)性骨髓瘤還無法實(shí)現(xiàn)治愈，但隨著治療藥物的不斷迭代，患者生存期在延長(zhǎng)，國(guó)外一些研究顯示，中位生存期（一半患者存活時(shí)間）可達(dá)到8年至10年。

近年來，多款CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)，給這種疾病治療帶來了新的手段。不過，目前又有企業(yè)在角逐開發(fā)新的療法。第七屆進(jìn)博會(huì)期間，跨國(guó)藥企們紛紛在展示雙抗療法。

與CAR-T療法相比，雙抗療法的優(yōu)勢(shì)又在哪？

難題

多發(fā)性骨髓瘤是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病。根據(jù)全球癌癥觀察站發(fā)布的多發(fā)性骨髓瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2022年，中國(guó)約有3.03萬例多發(fā)性骨髓瘤新發(fā)病例和1.87萬例多發(fā)性骨髓瘤死亡病例。

多發(fā)性骨髓瘤常見的癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷的表現(xiàn)，即“CRAB”癥狀：血鈣增高、腎功能損害、貧血、骨病以及繼發(fā)淀粉樣變性等相關(guān)表現(xiàn)，導(dǎo)致骨髓衰竭、骨質(zhì)破壞、高鈣血癥、貧血、感染、腎衰竭和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，威脅患者的長(zhǎng)期生存。

盡管在以蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體等為主的治療藥物之下，多發(fā)性骨髓瘤患者的生存期得到了顯著提高，但復(fù)發(fā)與進(jìn)展仍不可避免，復(fù)發(fā)后對(duì)后續(xù)治療的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間越來越短，最終出現(xiàn)頑固性耐藥。

此次進(jìn)博會(huì)上，哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(zhǎng)馬軍教授表示，多發(fā)性骨髓瘤作為一種高度異質(zhì)性的血液腫瘤，幾乎所有患者在治療過程中都會(huì)面臨復(fù)發(fā)或耐藥。隨著疾病的進(jìn)展，患者復(fù)發(fā)次數(shù)越多，后續(xù)治療難度越高，復(fù)發(fā)后的緩解深度也隨之降低，持續(xù)緩解時(shí)間不斷縮短。因此，既往至少接受過三線治療的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者迫切需要更有效的治療選擇。

“在國(guó)外，多發(fā)性骨髓瘤患者的發(fā)病中位年齡大約在65歲，國(guó)內(nèi)發(fā)病群體相對(duì)年輕一些，大約在55歲，我并不認(rèn)為這完全是源于人種差異。比如在國(guó)內(nèi)，一些年紀(jì)相對(duì)較大的患者，在欠發(fā)達(dá)地區(qū)因醫(yī)療條件受限，可能未被診斷出，最終導(dǎo)致這部分人群未得到統(tǒng)計(jì)。”上海市第四人民醫(yī)院血液科主任傅衛(wèi)軍教授接受第一財(cái)經(jīng)記者采訪時(shí)表示，目前多發(fā)性骨髓瘤還是一種無法治愈的疾病，臨床上存在未被滿足的需求。

傅衛(wèi)軍表示，國(guó)外多發(fā)性骨髓瘤患者的中位生存期8到10年。但在中國(guó)，因?yàn)樗幬锏目杉靶允芟?，治療上仍有一些差距。但可喜的是，隨著國(guó)家有關(guān)部門的一系列支持，更先進(jìn)的藥物國(guó)內(nèi)上市時(shí)間在加快，從治療上看，國(guó)內(nèi)與國(guó)外的差距正在縮小。

CAR-T與雙抗之間的PK

面對(duì)難治性多發(fā)性骨髓瘤，近年來，靶向免疫療法大放異彩，給患者帶來了新的希望，其中嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)、雙特異性抗體屬于最前沿的療法。

在中國(guó)市場(chǎng)，已有CAR-T獲批治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。作為一種個(gè)性化和定制化的抗腫瘤療法，需要從患者體內(nèi)抽取T細(xì)胞經(jīng)過改造后再回輸。CAR-T療法價(jià)格往往不菲，需要上百萬元。

在雙特異性抗體中，以BCMA/CD3雙特異性抗體為例，其設(shè)計(jì)獨(dú)特的雙重特異性使這類藥物可同時(shí)與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上的BCMA（B cell maturation antigen）和T細(xì)胞上的CD3相結(jié)合，激活患者自身的免疫系統(tǒng)，摧毀骨髓瘤細(xì)胞。

在本屆進(jìn)博會(huì)上，輝瑞展出的創(chuàng)新藥物中，就包括了一款BCMA×CD3雙抗，即ELREXFIO（埃納妥單抗）。這款藥物于2023年8月獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過至少四線治療（包括1種蛋白酶體抑制劑、1種免疫調(diào)節(jié)劑和1種抗CD38單克隆抗體）的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）成人患者。

2024年1月，埃納妥單抗上市申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心正式受理，并納入優(yōu)先審評(píng)審批程序。

在2024年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）年會(huì)期間公布的II期臨床研究MagnetisMM-3數(shù)據(jù)顯示，埃納妥單抗治療既往接受過多線治療的三重難治性RRMM患者的中位總生存期（OS）為24.6個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為17.2個(gè)月，實(shí)現(xiàn)了較高的緩解深度和持久的療效。在BCMA雙特異性抗體中，可以說，埃納妥單抗的中位無進(jìn)展生存期目前是最長(zhǎng)的。

在進(jìn)博會(huì)上，強(qiáng)生公司也宣布，旗下BCMA×CD3雙抗泰立珂（特立妥單抗注射液）在中國(guó)上市，單藥適用于既往至少接受過三線治療（包括一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑和一種抗CD38單克隆抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

“多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域最大的進(jìn)展是免疫治療，尤其是針對(duì)骨髓瘤細(xì)胞表面抗原的細(xì)胞免疫治療，包括CAR-T細(xì)胞，雙特性抗體等，它們各有特點(diǎn)。”傅衛(wèi)軍說。

他表示，CAR-T細(xì)胞療法的整體緩解率及完全緩解率最高，即使是末線患者，有效率也高到90%以上，完全緩解率60%至70%，缺點(diǎn)是可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征、中樞損傷等。

傅衛(wèi)軍亦表示，CAR-T細(xì)胞療法，需要將患者的T細(xì)胞在體外制備，大約需要1個(gè)月才能回輸細(xì)胞。對(duì)于三線以上的患者，有近10%的患者由于制備失敗或患者身體狀況不適合，最終不能接受CART細(xì)胞治療。對(duì)于這些患者，更可能從雙抗治療中獲益。

相對(duì)而言，使用雙抗治療更加方便，安全性更高一些，耐受性更好。

“對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤的治療，無論CAR-T細(xì)胞，還是雙抗，都不應(yīng)該被孤立地看待，而應(yīng)是作為骨髓瘤整體治療策略的一個(gè)部分。我們經(jīng)常說，多發(fā)性骨髓瘤的治療是一場(chǎng)接力賽，第一棒交給靶向治療藥物，第二棒交給CAR-T，第三棒交給雙抗等，每一棒都是強(qiáng)棒，整個(gè)接力賽的成績(jī)就好。至于如何選擇藥物，我們首先要考慮患者的耐受性，然后是藥物的有效性、可及性及疾病的侵襲性?？傊?，多發(fā)性骨髓瘤的治療需要一個(gè)整體策略。”傅衛(wèi)軍說。