“我們合作的一些企業(yè)，前期研發(fā)也做了，錢也花了，但到了B輪、C輪融資就融不到錢了。因為就差這‘最后一口氣’，產(chǎn)品至今出不來。”

在近日舉辦的中國醫(yī)藥企業(yè)家科學家投資家大會期間，一名國內(nèi)科技投資機構創(chuàng)始合伙人如是說。他認為，2020年醫(yī)藥投資火熱，但2021年之后迅速轉冷，此后經(jīng)歷了近五年的投資下行期，到今年年底，可能會出現(xiàn)行業(yè)大洗牌，“一些企業(yè)或許真的就活不下來了”。

回顧中國創(chuàng)新藥這十年，從2015年藥審制度改革起，到2018年國家醫(yī)保局成立，再到資本市場同年啟動改革，允許符合條件的創(chuàng)新企業(yè)在A股上市時不受盈利門檻限制，國內(nèi)創(chuàng)新藥市場一度進入“高歌猛進”時期，吸引了一批創(chuàng)業(yè)者和投資人。

熱潮之下難免產(chǎn)生泡沫，但當業(yè)界逐漸意識到內(nèi)卷式、同質化創(chuàng)新潛藏的風險時，退潮時刻已悄然到來——先是集采波及大量“me-too”類新藥，隨后國產(chǎn)PD-1、三代EGFR等“卷”出來的新藥在國談后市場嚴重縮水，兩年多以來，由于宏觀經(jīng)濟和資本市場本身的波動，加之A股IPO規(guī)則收緊，企業(yè)融資進一步遇冷。

2021年，中國有20家醫(yī)藥上市公司市值達千億以上。但如今，只剩5家藥企市值尚在千億以上，3000億市值以上的公司只有2家，其中制藥企業(yè)僅1家。

持續(xù)的創(chuàng)新需要合理的市場回報和穩(wěn)定的資金支持。大潮退去后，創(chuàng)新藥企如何“活下去”并“活得好”？接下來5~10年，業(yè)界期待創(chuàng)新藥行業(yè)生態(tài)發(fā)生怎樣的變化？

投資規(guī)模迅速萎縮

2017年~2021年，中國醫(yī)療總投資約6000億元，其中絕大部分都用于創(chuàng)新藥。

“行業(yè)無法抑制的狂熱在2021年把中國醫(yī)療股票市場推向了極端的泡沫。然而泡沫破碎后，就是一地雞毛。”國內(nèi)某頭部醫(yī)療投資機構創(chuàng)始合伙人兼首席執(zhí)行官稱。

2020~2023年，中國的創(chuàng)新藥投資規(guī)模迅速萎縮，從近350億美元降至110億美元。投融資案例數(shù)從2021年峰值期的885起降至2023年的508起。創(chuàng)新藥企估值同樣經(jīng)歷了過山車。

2020年，制藥/biotech（生物科技）公司在A股IPO數(shù)量達到14起，但到了今年前三季度僅發(fā)生1起。

更為嚴峻的是，早些年，國內(nèi)新藥項目“me-too”產(chǎn)品偏多，這些根據(jù)國內(nèi)外已經(jīng)驗證過的靶點開發(fā)的新藥，其創(chuàng)新價值一度被資本市場高估。近兩年，相關項目的市場化基金考慮退出，項目回報的壓力被層層傳導給創(chuàng)新藥企。

“現(xiàn)在機構投資都很謹慎。很多時候，對某個項目標的感興趣，組個局，聊一聊，之后也就不了了之了。”前述投資機構創(chuàng)始合伙人說。

“缺錢”，在業(yè)界人士看來，是“生死攸關”的噩耗，但也是出清行業(yè)風險、擺脫企業(yè)同質化創(chuàng)新、資本市場“魚龍混雜”局面的好時機。大浪淘沙之后，行業(yè)生態(tài)會更加健康，行業(yè)集中度會大大提高。

“但創(chuàng)新藥研發(fā)周期很長，也就是大家常說的‘雙十定律’（新藥的研發(fā)過程通常需要經(jīng)歷十年的時間，并且需要花費十億美元）。資本市場的驟然降溫，會讓一些真創(chuàng)新被埋沒。即便通過license-out，企業(yè)獲得的創(chuàng)新回報也很低。”一名受訪業(yè)界人士說。

“內(nèi)卷”貫穿始終

2015年藥審制度改革以來，創(chuàng)新藥上市速度縮短；2018年，港交所出臺18A規(guī)則，允許未有收入、未有利潤的生物科技公司提交上市申請；2019年科創(chuàng)板開閘……“熱錢”的涌入，為一批沒有實現(xiàn)盈利，需要長期依賴資本“注入”支持研發(fā)的biotech，打開了融資渠道，但也埋下隱患。

“這一階段泡沐很多。”一名曾在跨國藥企工作多年的行業(yè)人士告訴第一財經(jīng)，當時，一眾科學家回國創(chuàng)業(yè)，但他們可能并不具備“做藥”的邏輯、企業(yè)運營管理能力和產(chǎn)品商業(yè)化思維；大量資金涌入，創(chuàng)業(yè)者相較于投資人占據(jù)更多話語權，他們只要“把故事說好”，就能輕松融到一大筆錢；為了迎合資本，熱門靶點開始扎堆研發(fā)，內(nèi)卷進一步加速部分產(chǎn)品的商業(yè)化目標“破滅”。

恒瑞醫(yī)藥董事長孫飄揚坦言，即便當下，國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)企業(yè)的“內(nèi)卷”問題也貫穿于研發(fā)、臨床和上市銷售始終。

他解釋說，在研發(fā)中，一個現(xiàn)象是很多企業(yè)都在進行相似的研發(fā)項目，導致進入臨床后大家都在搶占相同的適應證的受試者資源，從而互相抬價，使得臨床試驗的價格和費用相應提高，就連試驗用猴子的價格也曾經(jīng)飆升到二十幾萬。到了產(chǎn)品上市后，新藥推廣需要大量資金與經(jīng)費，這些都縮小了產(chǎn)品商業(yè)化的空間。

一個典型的例子是EGFR-TKI抑制劑。目前在國內(nèi)上市的三代EGFR-TKI類產(chǎn)品包括奧希替尼（阿斯利康）、阿美替尼（翰森藥業(yè)）、伏美替尼（艾力斯）、貝福替尼（貝達藥業(yè)）、瑞齊替尼（倍而達）和瑞厄替尼（圣和藥業(yè)）。此外還有十余家國內(nèi)藥企的三代EGFR-TKI藥物處于臨床階段。

2017年，奧希替尼在國內(nèi)率先獲批上市，并在第二年首次通過抗癌藥專項談判進入醫(yī)保目錄。隨后阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼的多個一、二線適應證也陸續(xù)“納保”。有公開數(shù)據(jù)顯示，目前，三款國產(chǎn)藥物的單盒價格降至2000元左右。2024年“國談”中，目錄外的瑞厄替尼和瑞齊替尼進場談判，還有部分目錄內(nèi)產(chǎn)品以新增適應證的形式參與此次“國談”。

“以三代EGFR產(chǎn)品為例，在經(jīng)歷‘國談’降價后，不同藥企的產(chǎn)品價格都處于差不多的水平。以美國商業(yè)保險運行來看，在納入某一產(chǎn)品時，會考慮產(chǎn)品進入市場的先后順序以及適應證的多少，再決定是否納入保險報銷目錄中，而目前中國的醫(yī)保政策對新藥的覆蓋和價格有較大影響，這導致企業(yè)之間的競爭更加激烈。”孫飄揚說。

近年來，隨著中國企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新模式從快速跟進階段的me-too/me-better，逐漸邁向新技術創(chuàng)新階段，企業(yè)面臨更大的研發(fā)投入，尤其是那些專注于創(chuàng)新療法和新技術（如 CAR-T療法）的創(chuàng)新藥企，舉步維艱。

今年4月，藍盾生物因不能清償?shù)狡趥鶆眨黄飘a(chǎn)清算，成為國內(nèi)CAR-T行業(yè)首家破產(chǎn)公司。更早之前，在今年1月，曾手握7條在研管線的博際生物也宣告破產(chǎn)。無獨有偶的是，這兩家biotech企業(yè)均成立于2018~2019年行業(yè)“創(chuàng)業(yè)大潮”階段。

“在尚不考慮前期研發(fā)成本攤銷的背景下，如今要實現(xiàn)公司現(xiàn)金流基本持平，也很困難。”某國內(nèi)CAR-T企業(yè)研發(fā)負責人對記者坦言，目前，國內(nèi)CAR-T生產(chǎn)成本與進口產(chǎn)品差距不大，但定價受市場競爭影響，會略低于進口產(chǎn)品。此外，由于搶奪的是自費市場，高昂的醫(yī)生和患者教育成本、DRG/DIP支付改革下醫(yī)院控制住院費用、商保覆蓋能力有限等問題，進一步壓降了商業(yè)回報。

一些本就“不太符合商業(yè)邏輯”的小適應證、罕見病藥物研發(fā)的國內(nèi)biotech企業(yè)，面臨更大的生存壓力。曾有跨國藥企罕見病領域負責人對記者表示，跨國藥企管線鋪得很多，但國內(nèi)一些專注罕見病研發(fā)領域的企業(yè)，管線不多，可能公司還沒有產(chǎn)品上市，或者公司產(chǎn)品上市后立刻面臨是否進入醫(yī)保的抉擇。

可持續(xù)的創(chuàng)新生態(tài)如何搭建

工信部消費品工業(yè)司醫(yī)藥儲備處有關負責人在前述大會期間透露的最新數(shù)據(jù)顯示：2023年中國醫(yī)藥上市企業(yè)在研發(fā)領域的投資力度持續(xù)增強，486家A股上市企業(yè)研發(fā)投入總額達到1192億元，而當年創(chuàng)新藥市場規(guī)模約為850億元。

研發(fā)投入和銷售規(guī)模的巨大差距，意味著創(chuàng)新藥企在國內(nèi)市場投入和回報之間的巨大“鴻溝”。如果進一步考慮到藥品的凈利潤，biotech們?nèi)缛魡为氁揽繃鴥?nèi)市場去銷售創(chuàng)新藥，當下很難扭虧。

“一個成熟的行業(yè)，創(chuàng)新投入與整個市場營收規(guī)模應該相差不多，否則創(chuàng)新投入收益在哪里？按照現(xiàn)在這個投入收益模式，（創(chuàng)新藥行業(yè)）很難可持續(xù)發(fā)展下去。”前述工信部相關負責人說。

他認為，目前，制約國內(nèi)創(chuàng)新藥企投入收益的主要堵點在于上游的技術創(chuàng)新和下游的推廣應用。

藥品的臨床價值是創(chuàng)新藥銷售額持續(xù)增長的根本原因。該工信部相關負責人說，盡管我國已成為僅次于美國的全球第二藥研大國，但是打造核心競爭力的原始創(chuàng)新不足，新藥研發(fā)的投入規(guī)模仍較小。由于大部分創(chuàng)新藥在市場上已經(jīng)有類似的競品，如果相關市場的競爭品已在醫(yī)保內(nèi)，后上市的創(chuàng)新藥就難免會遭遇“上市即降價”的困境，藥物的投資收益率顯然不高。

數(shù)據(jù)顯示，近十年，我國重大新藥創(chuàng)新專項累計投入約200億元，相比之下，美國國立衛(wèi)生院僅2023年相關財政預算就達475億美元。

“應該關注到‘五個90%’。”據(jù)中國生物技術發(fā)展中心原主任、華西醫(yī)院中國人民生命安全研究院院長王宏廣解釋，目前，我國90.7%以上化學藥依賴仿制；90%左右高端制藥設備、高端研發(fā)儀器依賴進口；90%以上研發(fā)新藥使用的藥物靶點為國外發(fā)現(xiàn)；90%醫(yī)藥研發(fā)技術來自國外；90%以上的頂級學者有留學或海外學習背景。

“中國的生物醫(yī)藥原始創(chuàng)新能力還較弱。創(chuàng)新不如美國，仿制不如印度。”王宏廣說。

至于推廣應用，前述負責人認為，一是要拓寬醫(yī)保外市場。盡管當前商業(yè)健康險體量規(guī)模還很小，但它與醫(yī)保外市場需求是“先有雞后有蛋”的關系。在需求引領下，商業(yè)健康險會逐步對創(chuàng)新藥支付起到更大的支撐作用。二是加快國際化進程。目前我國生化藥、西藥制劑和高端醫(yī)療器械等高附加值產(chǎn)品出口還較少。

針對國際化，復星全球合伙人、復宏漢霖首席執(zhí)行官朱俊認為，國際市場上的各種BD交易，無論是license-out還是并購，都對創(chuàng)新質量要求很高。中國創(chuàng)新藥企在“走出去”的過程，也是修煉創(chuàng)新“內(nèi)功”，打破國內(nèi)低水平、同質化創(chuàng)新的過程。“未來十年我們希望成為真正的MNC(跨國企業(yè))，擁有全球早研創(chuàng)新、全球臨床開發(fā)、全球商業(yè)化和全球制造及供應的能力。”

也有上市藥企CCO稱，比起國際化，本土生物制藥企業(yè)應該把中國市場“理解得更徹底”。“中國有3萬億美元的藥品市場，占到全球15%。我認為一家中國公司如果能將國內(nèi)銷售額做到10億以上，市值表現(xiàn)就很好了。甚至可以說‘10個億’是本土biotech的生死線。”

另一個促進創(chuàng)新生態(tài)走向成熟的因素，是并購。多名業(yè)界人士指出，目前行業(yè)集中度還很低。

根據(jù)《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，到2025年，規(guī)模效益穩(wěn)步增長。營業(yè)收入、利潤總額年均增速保持在8%以上，增加值占全部工業(yè)的比重提高到5%左右；行業(yè)龍頭企業(yè)集中度進一步提高。

而從2020年到2024年規(guī)上企業(yè)營收年均增長來看，前述工信部有關負責人認為“與規(guī)劃目標仍有差距”。

“目前我國有超過5000家醫(yī)藥企業(yè)，如果這些企業(yè)未來能夠整合成200家，這意味著在今后的醫(yī)保談判中，每個產(chǎn)品只有兩三家企業(yè)參與競爭。一方面，藥價可以回到合理的市場范圍，另一方面，每家企業(yè)的市場規(guī)?？梢宰龃蟆Ｎ蚁嘈?，未來Top10的藥企市值漲十倍是有機會的，而這一目標達成之后，我國至少有兩三家企業(yè)可以進入全球Top10榜單。”康橋資本創(chuàng)始人、CEO傅唯認為，對于醫(yī)藥行業(yè)而言，現(xiàn)在可能是最壞的時候，也可能是最好的時候。“并購整合”在今天觸底反彈的市場環(huán)境下，可能是個機遇。

前述工信部有關負責人進一步指出，未來，要想構建符合醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)科學管理規(guī)律的可持續(xù)創(chuàng)新藥發(fā)展體系，需著重回應解決行業(yè)發(fā)展的四個需求：對投早、投小、投硬科技的耐心資本的需求；對具有行業(yè)生態(tài)主導力的跨國醫(yī)藥企業(yè)的需求；對問審嚴格、國際接軌、盡職免責監(jiān)管體系的需求和對跨周期超額收益的需求。