推廣仿制藥、實(shí)施集采制度是解決醫(yī)保支付問題、為廣大患者提供低價(jià)藥品的必要的、有效的方法。一致性評(píng)價(jià)是確保仿制藥有效、安全的關(guān)鍵監(jiān)管措施。但對于進(jìn)入集采的藥品，廠商是否會(huì)因?yàn)榻档统杀镜膲毫ΓM(jìn)行更多的生產(chǎn)環(huán)節(jié)變更？而通過一致性評(píng)價(jià)的仿制藥若發(fā)生生產(chǎn)環(huán)節(jié)的變化，是否依舊符合與參比試劑的一致性？

針對這一問題，2月16日，網(wǎng)名為Air-Moving Device的業(yè)內(nèi)人士在社交應(yīng)用BlueskySocial平臺(tái)上發(fā)布了一系列信息稱，在分析了國家藥監(jiān)局公布的2019年至今的16萬余條藥物補(bǔ)充備案后發(fā)現(xiàn)，通過一致性評(píng)價(jià)的仿制藥以及進(jìn)入集采的藥品中，廣泛存在過評(píng)后生產(chǎn)環(huán)節(jié)的變更。

根據(jù)目前的相關(guān)規(guī)定，一款仿制藥在通過一致性評(píng)價(jià)后，可對原材料供應(yīng)商、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)廠址等多項(xiàng)生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行變更，而無須重新進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，多數(shù)情況只需在省級(jí)藥監(jiān)部門進(jìn)行備案。

但業(yè)內(nèi)人士表示，盡管這些變更并非一定會(huì)影響藥效、安全性，但仍需解決如何對此進(jìn)行有效監(jiān)管的問題。

第一財(cái)經(jīng)記者聯(lián)系了這位Air-Moving Device的專業(yè)人士，據(jù)他通過大量的數(shù)據(jù)分析，進(jìn)入集采的藥品，相對于同成分但未進(jìn)入集采的藥品，同樣進(jìn)行了更多生產(chǎn)環(huán)節(jié)的變更。

他通過抓取了從2019年1月1日至2025年2月5日國家藥監(jiān)局的16萬余條藥物補(bǔ)充備案信息，并將此信息與國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）公開的1988條過評(píng)藥品信息以及醫(yī)保局公布的1933條集采藥品信息進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)28.2%、9.6%、14.1%的藥品在過評(píng)后分別進(jìn)行了供應(yīng)商變更、生產(chǎn)工藝變更、生產(chǎn)廠址變更；而8批進(jìn)入集采的藥品出現(xiàn)變更的比例更高，對應(yīng)的供應(yīng)商變更、工藝變更及生產(chǎn)廠址變更的比例分別為45.7%、16.4%、15.3%。

他還對比了進(jìn)入集采的仿制藥和未進(jìn)入集采但也通過了一致性測評(píng)價(jià)的同種藥品的生產(chǎn)變更情況。以仿制替米沙坦片為例，在28種仿制藥以及7種進(jìn)入集采的該藥品中，進(jìn)入集采的替米沙坦片相比未進(jìn)入集采的，進(jìn)行了更多的生產(chǎn)環(huán)節(jié)變更，整體備案數(shù)也更多。鹽酸二甲雙胍片也存在類似的現(xiàn)象。

通過進(jìn)一步的分析，他對比了可進(jìn)行同成分比較的352種進(jìn)入集采的藥品以及768種未進(jìn)入集采的藥品，發(fā)現(xiàn)總體而言，在關(guān)鍵的、可能會(huì)影響藥物成分、藥效的變更上，進(jìn)入集采的藥品發(fā)生了更多的生產(chǎn)環(huán)節(jié)的變更，約2倍于未進(jìn)入集采的藥品。

對于這些可能影響藥效的變更，CDE并未予以公開披露，例如關(guān)于這些變更的詳細(xì)信息，廠家對新供應(yīng)商的原料進(jìn)行雜質(zhì)分析的情況、藥監(jiān)部門是否對新增的生產(chǎn)廠址進(jìn)行檢查、采用新工藝生產(chǎn)的藥品是否進(jìn)行了體外生物等效性分析等。

針對上述生產(chǎn)環(huán)節(jié)的變更中，一位藥廠生產(chǎn)質(zhì)量負(fù)責(zé)人對第一財(cái)經(jīng)記者表示：“根據(jù)CDE的指導(dǎo)原則，重大的生產(chǎn)變更是要獲得CDE和本地監(jiān)管部門批準(zhǔn)的，中等及以下的變更僅需向當(dāng)?shù)乇O(jiān)管部門備案即可。”

他解釋稱，重大變更被認(rèn)為可能會(huì)對藥物的有效性和安全性產(chǎn)生影響的變更。而哪些變更屬于重大變更？對此，他表示，生產(chǎn)工藝的變更容易歸為重大變更；供應(yīng)商變更后，如經(jīng)過驗(yàn)證確定產(chǎn)品質(zhì)量等效，一般屬于中等變更；廠址變化若是伴隨生產(chǎn)設(shè)備和工藝的變化，可被視為重大變更，如工藝不變，則為中等變更。

上述人士還稱，目前藥廠的生產(chǎn)環(huán)節(jié)變更是本地藥監(jiān)部門重點(diǎn)檢查的對象，對于發(fā)生變更的生產(chǎn)企業(yè)藥監(jiān)部門會(huì)做符合性檢查。他強(qiáng)調(diào)，關(guān)鍵問題并不在于企業(yè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)是否發(fā)生變更，而在于發(fā)生變更后是否按照法規(guī)要求進(jìn)行了適當(dāng)研究和申報(bào)，確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量和變化前一致，以及藥廠是否和監(jiān)管當(dāng)局保持及時(shí)有效的溝通。

對于上述人士對這一說法，另一位國內(nèi)藥企管理者對第一財(cái)經(jīng)記者表示贊同，他表示：”根據(jù)藥監(jiān)局的要求，通過生產(chǎn)變更的前提是必須要提交能夠確認(rèn)變更后藥品質(zhì)量和變更前一致的相關(guān)研究證據(jù)。但也確實(shí)可能存在一些企業(yè)提供的證據(jù)有瑕疵，但藥監(jiān)局未對此進(jìn)行嚴(yán)格審核的情況。”

他進(jìn)一步稱，以阿司匹林腸溶片為例，企業(yè)在集采中標(biāo)后，為了控制成本，同時(shí)又要滿足技術(shù)指標(biāo)的最低線，會(huì)采取更換產(chǎn)品供應(yīng)商的做法，把輔料換成進(jìn)口的，也能達(dá)到一致性評(píng)價(jià)的要求，但療效確實(shí)不如原研藥那么高。

“因此我認(rèn)為，除了加強(qiáng)生產(chǎn)變更后的藥品質(zhì)量管理之外，另一個(gè)關(guān)鍵因素是要考慮企業(yè)的成本，如果企業(yè)無法盈利，那么就有更大的動(dòng)力去為了削減成本尋求偷工減料的方法，最后把藥品的療效僅維持在一個(gè)符合監(jiān)管要求最低線的水平。”這位藥企管理者表示。

另一方面，絕大多數(shù)非業(yè)內(nèi)人士對于過評(píng)藥品、集采藥品可能會(huì)在過評(píng)后進(jìn)行生產(chǎn)變更并不知情。

對此，一位藥學(xué)專家對第一財(cái)經(jīng)記者表示：“未來，通過一致性評(píng)價(jià)的藥物成分、療效的監(jiān)管確實(shí)需要進(jìn)一步加強(qiáng)，以保證一致性評(píng)價(jià)過評(píng)后發(fā)生的重大變更不會(huì)影響藥物的療效和安全性。”

上述專家補(bǔ)充道，公平來講，盡管會(huì)有部分藥品在被納入集采后，存在一些質(zhì)量方面的問題，但他相信大部分的仿制藥與原研藥藥效的差別應(yīng)該不大。而通過藥監(jiān)部門擴(kuò)大信息公開透明的力度，能緩解人們對于仿制藥的疑慮。