國家藥監(jiān)局近日在部署2025年藥品監(jiān)管工作時(shí)明確，要對集采中選藥品、委托生產(chǎn)藥品等重點(diǎn)領(lǐng)域加強(qiáng)“風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測和稽查執(zhí)法”，與此同時(shí)，將“加快構(gòu)建全國一盤棋工作機(jī)制”。

但在現(xiàn)有的藥品監(jiān)管體制下，全國監(jiān)管一盤棋的實(shí)現(xiàn)無疑頗具挑戰(zhàn)。我國現(xiàn)行藥品監(jiān)管體制為中央和地方分級的屬地化監(jiān)管。長期以來，省際以及省、市、縣三級藥品監(jiān)管部門之間存在機(jī)制不健全、銜接不緊密、能力差異大等問題。

“在一個(gè)強(qiáng)有力的監(jiān)管體制下，哪怕是屬地化管理，也能夠做到‘全國一盤棋’。但問題在于，盡管中國擁有比歐美多國更嚴(yán)的藥品監(jiān)管法律法規(guī)，但有法不依、執(zhí)法不嚴(yán)的問題長期存在。這些問題在屬地管轄中被放大。”華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥品政策與管理研究中心主任陳昊在接受第一財(cái)經(jīng)專訪時(shí)稱。

他還提到，目前，社會公眾對于仿制藥的理解有一些誤區(qū)。其一，通過一致性評價(jià)僅僅是確保仿制藥有效、安全的最基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)；其二，“原研藥藥效優(yōu)于仿制藥”的說法沒有依據(jù)，但需要正視的是，原研藥企可能是對該款藥品生產(chǎn)工藝“理解最充分”的企業(yè)；其三，一款仿制藥過評，或某批次生產(chǎn)的這款藥依據(jù)真實(shí)世界數(shù)據(jù)證明與原研等效，并不足以為該制藥企業(yè)的生產(chǎn)“背書”。目前，國內(nèi)部分制藥企業(yè)包括一些規(guī)上企業(yè)，仍缺少高標(biāo)準(zhǔn)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系以及監(jiān)管自律。

全國藥品監(jiān)管“一盤棋”的掣肘

建立藥品監(jiān)管“全國一盤棋”，并非一個(gè)新提法。

2021年國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見》。為健全國家藥品監(jiān)管質(zhì)量管理體系，該意見明確，要落實(shí)監(jiān)管事權(quán)劃分，形成“藥品監(jiān)管工作全國一盤棋格局”。其中，地方各級人民政府要落實(shí)藥品安全屬地管理責(zé)任。與此同時(shí)，創(chuàng)新完善適合藥品監(jiān)管工作特點(diǎn)的經(jīng)費(fèi)保障政策，通過專項(xiàng)轉(zhuǎn)移支付支持地方藥品監(jiān)管工作。

“一盤棋”意味著執(zhí)棋者需要統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、協(xié)調(diào)地方資源，也意味著局中棋子要摒棄地方保護(hù)主義。而前述條件的達(dá)成，在陳昊看來，并不容易做到。

“比如，如何處理央地關(guān)系，劃分事權(quán)責(zé)權(quán)？如何匹配地方資源，讓各地具備相近的監(jiān)管能力和行政環(huán)境？這些問題都懸而待解。”陳昊說。

陳昊認(rèn)為，之所以我國藥品監(jiān)管體系還沒有達(dá)到公眾普遍信任的程度，問題并非出在藥品標(biāo)準(zhǔn)上。近些年，無論是《藥品管理法》還是《藥典》都幾經(jīng)修訂，我國藥品標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)法律法規(guī)已經(jīng)高于歐美很多發(fā)達(dá)國家，GMP（Good Manufacturing Practice，良好生產(chǎn)規(guī)范）標(biāo)準(zhǔn)也已力爭達(dá)到與海外同步的水平。

“關(guān)鍵問題在于缺少執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。”他進(jìn)一步解釋說，現(xiàn)階段，無論是中央還是地方，藥監(jiān)資源均存在嚴(yán)重不足。新修訂的《藥品管理法》改藥品生產(chǎn)的一次性監(jiān)管為動態(tài)監(jiān)管，即取消藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認(rèn)證和藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）認(rèn)證，藥品監(jiān)督管理部門隨時(shí)對GMP、GSP等執(zhí)行情況進(jìn)行檢查。盡管政策初衷是好的，但地方監(jiān)管能力難以相匹配。

“而企業(yè)缺少誠信自律又進(jìn)一步放大了監(jiān)管不足帶來的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)疊加。”陳昊表示。

2019年《藥品管理法》修訂后，明確全面實(shí)施藥品上市許可持有人（MAH）制度，但在陳昊看來，我國MAH制度步伐邁得可能有些快。

回顧來看，較多B類藥品生產(chǎn)許可證持有人此前為研發(fā)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)等，這些企業(yè)或存在質(zhì)量管理體系不健全等問題。如若藥品持有人涉及跨省委托生產(chǎn)時(shí)，生產(chǎn)監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)可能再次加大。

“理論上，藥品生產(chǎn)的最終責(zé)任主體為持證人，共同責(zé)任主體為委托企業(yè)，而持證企業(yè)和委托企業(yè)應(yīng)該分由各自的屬地藥監(jiān)部門監(jiān)管，這就會涉及跨區(qū)域監(jiān)管協(xié)調(diào)。受地方經(jīng)濟(jì)利益、產(chǎn)業(yè)發(fā)展等因素影響，屬地保護(hù)主義難以消弭。此外，持證企業(yè)和委托企業(yè)也可能存在信息不對等和能力不對等的問題。”陳昊說。

陳昊認(rèn)為，當(dāng)談及屬地監(jiān)管時(shí)，一個(gè)重要前提是中央監(jiān)管資源無法覆蓋需求。但從市場需求來看，中國未來可能僅需要三、四百家仿制藥企。隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集中度提高，監(jiān)管部門有能力做到垂直管理，而垂直管理可以更大程度上規(guī)避地方保護(hù)問題；如果維持現(xiàn)有監(jiān)管體系，相較于其他采取屬地管轄的行業(yè)，我國制藥企業(yè)規(guī)模整體可控，且在人工智能等新技術(shù)加持下，地方監(jiān)管效能逐漸提升，“全國一盤棋”的目標(biāo)雖難但亦可實(shí)現(xiàn)，目前應(yīng)盡快形成共識并拿出方案。

如何確保集采仿制藥高水平安全

當(dāng)前，社會公眾對于藥品生產(chǎn)質(zhì)量和療效的擔(dān)憂主要集中在國產(chǎn)仿制藥上。

主流業(yè)界觀點(diǎn)認(rèn)為，仿制代替原研，是全球的總體趨勢。在中國，納入集采的仿制藥，前提是通過一致性評價(jià)，后者為確保仿制藥有效、安全的關(guān)鍵措施。重點(diǎn)需要關(guān)注的是，仿制藥企是否在內(nèi)卷中存在非理性降價(jià)，以及中選降價(jià)后，能否維持藥品質(zhì)量穩(wěn)定并確保生產(chǎn)合規(guī)。

為回應(yīng)公眾關(guān)切，近一段時(shí)間以來，中央和地方監(jiān)管部門，多地醫(yī)療機(jī)構(gòu)相繼組織對集采代表性藥品的安全性、有效性開展真實(shí)世界研究，結(jié)論是中選的仿制藥與原研藥臨床療效和安全性相當(dāng)。

“建議加強(qiáng)藥品上市后監(jiān)管，推進(jìn)藥品再評價(jià)工作，尤其是進(jìn)入醫(yī)保集采的藥品。”全國政協(xié)委員、中國科學(xué)院院士陳松蹊為今年全國兩會準(zhǔn)備的《關(guān)于加強(qiáng)藥品上市后監(jiān)管和監(jiān)管能力建設(shè)的提案》中如是建議。

陳昊提出另外三點(diǎn)擔(dān)憂：其一，“過評”只是確保仿制藥療效的最基本要求，而要實(shí)現(xiàn)“仿制藥與原研藥療效相當(dāng)”則是更高階的要求。如果以最基本的要求作為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，則監(jiān)管側(cè)和企業(yè)側(cè)對于藥品生產(chǎn)質(zhì)量的把控，可能停留在及格線邊緣。

“中國有個(gè)特殊的國情——不少仿制藥是在早年國內(nèi)GMP標(biāo)準(zhǔn)缺失或者說與國際主流標(biāo)準(zhǔn)不同步背景下獲批的。當(dāng)前，盡管我國相關(guān)藥監(jiān)法規(guī)逐漸與國際接軌，歷史原因?qū)е滦枰獙Υ饲芭鷾?zhǔn)的仿制藥進(jìn)行再評價(jià)。換句話說，一致性評價(jià)是‘補(bǔ)課’。目前，我國仿制藥過評的藥品還很少，而過評只是最低要求，藥企還應(yīng)該進(jìn)一步提升生產(chǎn)工藝，這就需要監(jiān)管之外的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。”陳昊說。

他提出，假如制藥企業(yè)嚴(yán)格執(zhí)行了法律法規(guī)和注冊標(biāo)準(zhǔn)，并且嚴(yán)格按照GMP及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)從事生產(chǎn)，其生產(chǎn)的藥品不用檢驗(yàn)、不用評價(jià)，都能夠達(dá)到質(zhì)量要求。“這就是所謂的‘參數(shù)放行’”。

其二，過評后，在藥品生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更時(shí)，地方監(jiān)管執(zhí)行力度可能不足。

2月中旬，有業(yè)內(nèi)人士在社交平臺上發(fā)布信息稱，其分析了國家藥監(jiān)局2019年至今的超過16萬條藥物補(bǔ)充備案后發(fā)現(xiàn)，過評仿制藥廣泛存在過評后生產(chǎn)環(huán)節(jié)變更。其中，集采仿制藥發(fā)生供應(yīng)商變更和生產(chǎn)工藝變更的比例分別達(dá)到45.7％和16.4％，超過非集采藥的28.2％和9.6％。

中國國際經(jīng)濟(jì)交流中心理事長畢井泉此前也曾公開提到，有醫(yī)藥界人士反映，藥品補(bǔ)充申請下放給省級監(jiān)管部門審批后，企業(yè)把通過一致性評價(jià)的藥品輔料更換為價(jià)格更低的輔料，報(bào)給省級藥監(jiān)局備案即可，不需要重新做BE試驗(yàn)。

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。其中，改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。

而根據(jù)《藥品管理法》，屬于重大變更的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，其他變更應(yīng)當(dāng)按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定備案或者報(bào)告。

“GMP實(shí)施細(xì)則施行清單式管理，即清單之內(nèi)的為‘重大變更’，反之為‘非重大變更’。但企業(yè)和地方監(jiān)管部門在執(zhí)行質(zhì)量監(jiān)管時(shí)，‘重大’‘非重大’‘主要’‘次要’等之間，存在模糊地帶。”陳昊說。

其三，陳昊認(rèn)為，“過評”是對仿制藥而非仿制藥企生產(chǎn)質(zhì)量的肯定。依靠外部監(jiān)管和事后監(jiān)管，始終是一種“貓抓老鼠式”的監(jiān)管，無法窮盡對每一批次藥品、每一款藥品的質(zhì)量把關(guān)。

“比如，假設(shè)某個(gè)企業(yè)有100個(gè)產(chǎn)品，只有一款產(chǎn)品過評了，其他99款產(chǎn)品未過評。那么，這剩下99款藥是生物等效性不達(dá)標(biāo)？還是企業(yè)自身的能力問題？再如，當(dāng)監(jiān)管部門通過抽查、真實(shí)數(shù)據(jù)研究，驗(yàn)證100批次藥品與原研等效，對于101批次藥品仍然無法確保到百分之百合規(guī)。”陳昊稱。

站在藥品成本的角度，陳昊說，盡管批量生產(chǎn)可以降低藥品生產(chǎn)成本，但要想確保整個(gè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量體系安全、可靠、可持續(xù)，需要企業(yè)長期投入大筆資金去維護(hù)，也需要地方監(jiān)管意識、能力和資源相匹配。

根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量保證體系，履行藥品上市放行責(zé)任，對其取得藥品注冊證書的藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)。

“如果藥企沒有建立起完備的藥品質(zhì)量保證體系，就始終無法證明其生產(chǎn)的任何藥品都值得信賴。但遺憾的是，無論是國內(nèi)企業(yè)自身還是監(jiān)管部門，對該體系的重要性均缺少認(rèn)知。”陳昊說。

在陳昊看來，前述所提及的藥品生產(chǎn)符合GMP要求，也僅僅為“及格線標(biāo)準(zhǔn)”。目前，離國產(chǎn)仿制藥的“高水平安全”仍有一定距離。從與國際接軌監(jiān)管的角度，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）對現(xiàn)代制藥工業(yè)體系，包括藥品研發(fā)到生產(chǎn)的全流程，提出了更高的軟硬件要求。我國已加入ICH多年，但國內(nèi)對ICH的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行和行業(yè)自律水平還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。此外，中國制藥企業(yè)如若想獲得國際市場認(rèn)可，讓國產(chǎn)仿制藥獲得“出海”成功，企業(yè)自身的藥品質(zhì)量體系管理標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)該“更拔高一層”。